糖尿病肾病（DKD）是糖尿病最常见的慢性并发症之一，被认为是终末期肾病（ESRD）常见原因之一。有20%~40%的糖尿病患者合并DKD［1］。据估计，到2025年DKD患者人数将增加1倍［2］；一项Meta分析显示［3］，我国2型糖尿病患者的DKD患病率为21.8%。可见，DKD所带来的社会经济和公共卫生负担是沉重的，因此寻找预防和治疗DKD的有效疗法至关重要。目前DKD的防治策略主要以控制血糖、血压水平、纠正脂质代谢紊乱及使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂等已被临床证实能有效延缓DKD进展的治疗为主［4］。但上述方法仍难以阻止病程的进展，尚缺乏靶向性治疗方法及特异性治疗手段。因此，探索高效且安全的方法真正延缓DKD发展进程是研究者急切解决的任务。中医药治疗肾性疾病已有几千年历史经验，中医古代文献认为DKD归属于中医消肾、肾渴、下消等范畴［5］。国医大师南征教授结合古今相关文献学习及临床实践验证，提出“毒损肾络”是DKD的病机关键，认为邪阻肾络，郁久藴毒，深滞于浮络、孙络、缠络，致肾元亏虚，肾之体用俱病是DKD迁延难愈的根本原因；毒、虚并存，正邪交争是DKD的基本病理，因而从解毒通络入手治疗DKD取效甚佳。近年来，基于“毒损肾络”病机理论，开展的关于解毒通络类中药治疗DKD的动物实验及临床试验越来越多，为该病机理论的科学性及相应治法的有效性提供有力佐证。目前鲜有文献对相关临床试验的研究质量及解毒通络法治疗DKD的临床疗效及安全性进行系统、客观评价，并不足够具有说服力。因此本研究对采用解毒通络法治疗该病的相关临床研究进行系统回顾及Meta分析，以评估该法的有效性及安全性，为中医药防治DKD提供循证医学证据，以期丰富解毒通络法的中医内涵和实践。1 资料与方法1.1　检索策略系统检索中国知网（CNKI）、万方数据服务平台（Wanfang）、维普数据库（VIP）、PubMed、Cochrane Library、Web of Science数据库中近20年有关解毒通络法防治DKD的临床随机对照试验（RCT），检索时限从2003年1月至2022年12月。中文检索词包括“糖尿病肾病” “消渴肾病” “解毒通络” “临床研究” “随机”等，英文检索词包括“diabetic kidney disease” “diabetic nephropathy” “Chinese herbal medicine” “JieDuTongLuo” “RCT” “TCM”等，均采用主题词+自由词检索。1.2　研究对象符合DKD诊断的患者，诊断标准参考2014年中华医学会糖尿病学分会制定的《糖尿病肾病防治专家共识》［6］，按照Mogensen诊断分期标准进行DKD分期。1.3　纳入标准1.3.1　研究类型解毒通络法治疗DKD临床RCT，无论是否采用盲法，语言限定中文和英文。1.3.2　干预措施常规治疗基础上（包括糖尿病及肾病健康宣教，血糖、血压控制，生活方式干预等），对照组为DKD西药治疗或中成药治疗（药物不限种类、剂量及剂型），试验组以解毒通络为主要治疗方法的单纯中药口服剂治疗或联合西药治疗（不限剂量、剂型，包括汤剂、颗粒剂等），且原文明确提及中药口服剂的主要功效为解毒通络。1.3.3　结局指标需包括以下至少1项，①临床总有效率。②安全性及不良反应。③空腹血糖（FBG）。④血肌酐（Scr）。⑤24 h尿蛋白排泄率（24 h-Up）。⑥中医证候积分。1.4　排除标准①非随机对照研究。②重复发表的文献。③数据不全、有误或关键信息无法获得的文献。④纳入的患者合并其他影响肾脏功能的疾病；⑤干预措施包含其他中医疗法，如针灸、推拿、中成药注射液等。1.5　资料提取及质量评价制作资料提取表，由2名数据员严格依据纳排标准筛选文献并提取资料，提取信息包括作者姓名、文献发表年份、样本量、年龄、病程、性别比、干预措施、用药形式、疗程、安全性评价、结局指标等。交叉核对，如意见有分歧时，则讨论商定或交由第三方裁定加入另外1名研究者共同讨论解决。若有错误或模糊信息可通过邮件联系原作者，若不能得到确实有效的原始数据，考虑舍弃问题文献，对原始文献的质量严格把控，继而纳入到Meta分析。1.6　偏倚风险评价采用Cochrane偏倚风险评价标准［7］，对纳入文献进行风险及质量评价。分别从随机序列产生的方法、实施分配的人员是否严格执行、是否采用盲法、结局指标是否完整、是否对阳性结果选择性报道及是否存在其他偏倚的可能这几方面进行评估。依据评价标准对文献做出低风险、风险未知、高风险3种质量判断。1.7　统计分析使用R 4.1.0（https：//cloud.r-project.org/）对纳入研究的数据进行Meta分析。采用异质性检验评价干预效应的可变性。如果P0.05，或I240%，则认为数据存在显著异质性，选择随机效应模型。相反，笔者认为合并后的数据具有良好的同质性。计量资料采用均数差（MD）进行疗效统计分析，设置为95%置信区间（CI），检验水准α设置为0.05。2 结果2.1　文献检索结果及纳入研究的基本特征共检索出相关文献335篇，经过纳入排出，最终纳入41项RCT［8-48］，共3 478例患者，文献筛选流程见图1，文献基本特征见增强出版附加材料。实验组或对照组的样本量均在30个及以上。实验组平均年龄43.67~61岁，对照组平均年龄43.5~61.7岁。实验组和对照组年龄范围基本一致。所有研究均包含了男性和女性，没有仅针对男性或女性的研究。研究疗程为4~12周，其中3项研究未描述疗程长度。10.13422/j.cnki.syfjx.20230818.F001图1文献筛选流程Fig.1Literature screening process.2.2　偏倚风险评价结果使用Cochrane风险评估工具对纳入文献进行质量评价，见增强出版附加材料。纳入的41篇文献中有12篇提及了具体使用的随机方法，因此将随机分配法评估为低风险（low risk）；28篇仅提及随机分组，没有提到分配所使用的特定方法，因此评价为不清楚风险（unclear risk）。1篇按门诊号产生序列进行分组，因此评价为高风险（high risk）。所纳入的研究均未提及分配隐藏和盲法，评价为不清楚风险。所有文献均有明确的结局数据，评价为低风险。其中，结局数据不完整在偏倚评估中属于失访偏倚，失访偏倚定义为每个主要结局数据的完整性，包括分析中的自然缺失和排除。在纳入排除过程中，只考虑是否有结局数据，不考虑结局数据完整性；所有研究均没有发现重复发表或已发表偏倚，评价为低风险；其他偏倚未知，评价为不清楚风险，全部文献数据报道完整，组间具有可比性。2.3　Meta分析结果2.3.1　对临床总有效率的影响41项研究［8-48］提及了解毒通络法的临床总有效率，其中8项研究［15-16，19，22-23，29-30，42］的干预措施为中药口服剂联合西药治疗。试验组1 915例，对照组1 563例，见增强出版附加材料。异质性检验显示研究间不存在异质性（I2=0%，P=0.92），采用固定效应模型进行分析。结果显示解毒通络法能有效提高临床总疗效［比值比（OR）=2.46，95%CI（2.08，2.92），I2=0%］。亚组分析后，单纯中药口服治疗有效率低于中药口服剂联合西药治疗有效率。2.3.2　对空腹血糖的影响31项研究［9-18，21-22，24-26，28-29，33-34，36-42，44-48］提及了解毒通络法对FBG的影响，其中5项研究［15-16，22，29，42］的干预措施为中药口服剂联合西药治疗。试验组1 505例，对照组1 157例，见增强出版附加材料。整体研究表明，文章间存在较大的异质性（I2=89%，P0.01），故采用随机效应模型进行分析。结果显示解毒通络法能有效降低FBG［MD=-0.57，95%CI（-0.75，-0.38），P0.01］。亚组分析后，单纯中药口服剂治疗［MD=-0.66，95%CI（-0.87，-0.45），P0.01］和中药口服剂联合西药治疗［MD=-0.09，95%CI（-0.31，0.13），P0.01］（差异无统计学意义）均能有效降低FBG，单纯中药口服治疗降低程度大于中药口服剂联合西药治疗。中药口服剂联合西药治疗的异质性降低（I2=43%，P=0.13）。2.3.3　对Scr的影响24项研究［8-10，15-19，22-23，26-29，31，36，38-40，43-46，48］提及了解毒通络法对Scr的影响，其中6项研究［15-16，19，22-23，29］的干预措施为中药口服剂联合西药治疗。试验组1 242例，对照组951例，见增强出版附加材料。整体研究表明，文章间存在较大的异质性（I2=94%，P0.01），故采用随机效应模型进行分析。结果显示解毒通络法能有效降低Scr［MD=-15.83，95%CI（-21.5，-10.37），P0.01］。亚组分析后，单纯中药口服剂治疗［MD=-18.96，95%CI（-26.14，-11.78），P0.01］和中药口服剂联合西药治疗［MD=-7.86，95%CI（-15.48，-0.24），P0.01］均能有效降低Scr，单纯中药口服治疗降低程度大于中药口服剂联合西药治疗。中药口服剂联合西药治疗的异质性降低（I2=86%，P0.01）。2.3.4　对24 h-Up的影响共有24项研究［8-12，15，17-18，20-21，23-25，29，34，36，38-41，44-45，47-48］探究了解毒通络法对24 h-Up的影响，其中3项研究［15，23，29］的干预措施为中药口服剂联合西药治疗。实验组样本量共1 213例，对照组样本量共868例。整体研究表明，文章间存在较大的异质性（I2=98%，P0.01），故采用随机效应模型进行分析。结果显示解毒通络法能有效降低24 h-Up［MD=-350.88，95%CI（-419.49，-282.28），P0.01］。亚组分析后，单纯中药口服剂治疗［MD=-423.45，95%CI（-518.18，-328.73）］和中药口服剂联合西药治疗［MD=-54.39，95%CI（-106.07，-2.72）］均能有效降低24 h-Up，单纯中药口服治疗降低程度大于中药口服剂联合西药治疗。中药口服剂联合西药治疗的异质性降低（I2=98%，P0.01）。见增强出版附加材料。2.3.5　中医证候积分共有19项研究［8-13，16-18，27，29，33-34，36，40，43，47-48］探究了解毒通络法对中医证候积分的影响，其中2项研究［16，29］的干预措施为中药口服剂联合西药治疗。实验组样本量为1 004例，对照组样本量为687例。整体研究表明，文章间存在较大的异质性（I2=97%，P0.01），故采用随机效应模型进行分析。结果显示解毒通络法能有效降低中医证候积分［MD=-6.08，95%CI（-7.81，-4.36），P0.01］。亚组分析后，单纯中药口服剂治疗［MD=-6.23，95%CI（-8.07，-4.39）］和中药口服剂联合西药治疗［MD=-4.71，95%CI（-6.41，-3.02）］均能有效降低中医证候积分，单纯中药口服治疗降低程度大于中药口服剂联合西药治疗。且亚组分析后，中药口服剂联合西药治疗研究之间不存在异质性（I2=0%，P=0.86）。见增强出版附加材料。2.3.6　不良反应解毒通络法治疗的不良反应荟萃分析结果见增强出版附加材料。纳入文献中有24项研究［8-18，20-21，24-26，29-30，33-34，37，42，44，46］无不良反应，14项研究［23，27-28，31-32，35-36，38-41，45，47-48］无报道，3项研究［19，22，43］提到了不良反应，共涉及14例患者出现了不良反应。试验组在治疗过程中共有6例患者出现不良反应，其中乏力2例、头痛1例、胃肠道反应2例、轻度腹泻1例；对照组共有8例患者出现了不良反应，其中乏力2例、头痛2例、胃肠道反应3例、刺激性干咳1例。异质性检验显示研究间不存在异质性（I2=0%，P=0.54），采用固定效应模型进行分析。结果显示，解毒通络法为主的单纯中药治疗或联合西药治疗与常规化学药单独治疗DKD之间的安全性无差异［OR=0.99，95%CI（0.35，2.76）］。3 讨论DKD被认为是糖尿病最常见的微血管并发症，是导致ESRD的主要原因，亦是肾脏替代治疗的主要原因。与非糖尿病引起的慢性肾脏病（CKD）相比，DKD更迅速地发展为ESRD。然而，目前为止，RAAS抑制剂与多学科诊疗是唯一公认的治疗选择，此外，钠-葡萄糖共转运体2（SGLT2）抑制剂也被证实能够抑制DKD进展［49］，并作为2019年DKD治疗的新药选择［50］。即便使用了RAAS抑制剂和SGLT2抑制剂治疗，依旧无法阻止患者相继出现ESKD，因此迫切需要寻找到有效的预防措施来延缓DKD的发生。近年来，由于中医药兼备整体调节、辨证论治、标本兼治及简、廉、便等优势，相对于西医药对因对症的治疗特点，中医药发挥着多靶点、多通路、多途径的整体治疗作用，对防治DKD具有显著疗效，干预更有优势［51-52］。在中国许多患者将中药作为防治DKD肾脏疾病的补充和必要的联合治疗药物。更多研究证明，中药作为DKD治疗的主要或替代疗法具有良好的临床效益。一项涉及2 440例DKD患者的29项RCTs的Meta分析显示［53］，中药与安慰剂甚至一些RAAS抑制剂相比，在减少尿白蛋白排泄率（UAER）和蛋白尿方面更有效。并且在众多动物实验和临床试验中，中药参与糖脂代谢调节、抗氧化、抗炎、抗纤维化和足细胞保护的信号通路已被确定为重要的作用机制［54］。因此，应用中医方法治疗和管理DKD是一种很好的策略。中医治疗疾病是用治法指导方药配伍，所以行之有效的治疗方法非常重要。中医认为DKD形成伴有“气阴两虚”的病机基础，渐及肝肾阴虚，进展期之时，久病阴损及阳，进一步伤及脾肾，形成脾肾阳虚之态；病变晚期，阴阳衰败，五脏俱损。国医大师南征教授结合临证经验，认为糖尿病患病日久，阴阳的虚损会让机体产生的痰浊、湿热、瘀滞、水饮等病理产物，然后互结成为致病因素“毒邪”，毒邪侵害“肾络”，影响肾脏的气血运行和津液输布，致肾之血络痰结肿胀，肾体受伤，肾用失职，从而形成DKD［55］。在治疗过程中，基于“毒损肾络”病机理论的DKD中医证型特点，即由气阴两虚类、脾肾阳虚类、肝肾阴虚类的本虚特征和血瘀类、痰浊类、湿热类、肾风类的标实特征结合而成，紧握“毒损肾络”病机关键，以解毒通络为主要原则，擅用黄芪、枸杞、人参、麦冬、黄精、党参、甘草、大黄、土茯苓、榛花、丹参、益母草、怀牛膝、鬼箭羽、穿山甲、蝉蜕、地龙、僵蚕、人参、麦冬等，并兼顾了具有理气、活血、化湿、清热等功效的中药，如生地黄、黄连、黄柏、陈皮、茯苓、血竭、白茅根、半夏等间接解毒，整体治疗，以防微杜渐［56-58］。此外，用药原则方面，注重寒温并用，以寒为主，甘苦辛相调，以甘寒、苦寒、辛温、甘平类药物为主，同时注重肝肺肾脾胃多脏腑调和。临床效果甚佳。本研究结果显示，解毒通络法治疗DKD能明显降低Scr、24 h-Up排泄率及中医证候积分，能有效改善空腹血糖指标，明显提高临床总有效率。且单纯解毒通络中药口服剂治疗在控制FBG、Scr、24 h-Up排泄率及改善中医证候积分方面优于解毒通络中药口服剂联合西药。但解毒通络中药口服剂联合西药在提高临床总有效率方面优于单纯解毒通络中药口服剂。在用药安全性方面，解毒通络法治疗DKD无明显不良反应。本系统评价所纳入的41项研究均以解毒通络法为主治疗DKD，组方用药虽有差异，但文章中均有详细方义解析，且所选方药均能够深刻体现其治疗方法。由于饮食种类、烹饪方法及时间的差异，情绪波动、应激反应的差异及作息习惯、运动强度的差异，均可对血糖水平、肾脏功能造成影响。致使评估FBG、Scr、24 h-Up排泄率的研究中存在很高的异质性，另外，疾病病程分期、中医证型分类及年龄、病程、服药周期及机体耐药性表达的差异亦是异质性高的来源。表明了进一步规范化、标准化、定量化生活方式干预十分必要。但从整体临床疗效分析，解毒通络法改善DKD临床疗效可观，且各研究间无统计学异质性，表明了该法的科学性。尤其在改善肾功能、降低肾脏代谢指标、改善临床症状、降低血糖指标方面具有显著的优势。但仍存在一些局限性，第一，纳入的RCT质量不高，由于大多数文献无法进行盲法，这是很多临床试验的局限性。第二，这些研究在次要结局方面存在相当大的异质性，这可能是由于各研究之间的参数基线值差异较大及干预的类型。亚组分析并没有显著改变这种异质性。第三，数据提取方法为非盲法，这可能存在潜在的偏见来源。第四，大多数组成研究都没有分性别报告调查结果。因此，笔者无法确定性别是否对结果的有影响。第五，本研究纳入文献数量有限，且干预措施虽以解毒通络法为主，但证型多样，包括气阴两虚、脾肾阳虚、肝肾阴虚、肾虚瘀毒、湿浊兼瘀毒等5种，故采取的具体治疗方案及方药组成、剂量也有所差异，这也是造成部分结局指标异质性偏高的主要来源。基于上述，仍需更多高质量的研究文献，尤其是围绕DKD某一中医证型，采用统一治疗方案，开展多中心，大样本，研究设计更严谨的随机双盲实验，使解毒通络法治疗DKD的疗效进一步验证。