口服给药是最为便利的给药方式之一，但是对于溶解性低［如紫杉醇（PTX）［1］和姜黄素（Cur）［2］］、渗透性差［如头孢曲松（CFT）［3］］和大分子（如蛋白质和肽类［4］）药物等，口服给药后存在稳定性差、生物利用度低等问题。纳米递送系统因其特有的理化性质和选择性分布，能够有效提高药物的稳定性和生物利用度［5］。然而，常规的纳米递送系统具有靶向性差、渗透性有限、肠细胞摄取不足等缺陷，这些缺陷会导致不必要的不良反应［6］。肠上皮细胞膜上表达的各种转运体是营养吸收的关键，具有转运速率高、底物选择范围广、底物分子小等优点［7］。将其底物修饰在纳米递送系统上，能够进一步实现精准给药，从而提高药物利用度和降低机体不良反应，这是开发肠道靶向的新型纳米递送系统最为可行的方向之一。本综述全面回顾了肠道转运体靶向纳米递送系统领域，梳理了肠道上转运体的分布及肠道转运体介导纳米递送系统的设计。此外，还总结了近年来不同类型转运体在介导纳米递送系统促进药物口服吸收中的研究进展，为肠道靶向纳米递送系统的开发提供理论依据。1 肠道上的转运体1.1　肠道上转运体的分布肠道是人体主要的消化和吸收器官，其上高度表达的各类转运体将营养物质（如葡萄糖、氨基酸等）转运进入体循环，以满足身体对各种营养物质的大量需求。转运体主要包括2个超级家族，溶质载体（SLC）和三磷酸腺苷（ATP）-结合盒（ABC）转运体家族［8］。ABC转运体家族需要ATP供能来实现逆浓度梯度转运，主要负责底物分子的外排；而SLC转运体家族不直接依赖ATP，可顺浓度梯度运输底物，或利用电化学、离子梯度提供的驱动力逆向运输底物，主要在底物的摄取中发挥作用。大部分SLC转运体表达于吸收性肠细胞顶侧的刷状缘上，而小部分表达于吸收性肠细胞两侧或基底，见表1、图1。10.13422/j.cnki.syfjx.20230863.T001表1肠道上转运体的分布Table 1Distribution of transporters in intestine转运体基因主要分布位置主要底物文献质子偶联寡肽转运体1（PepT1）SLC15A1小肠前段顶侧膜、基底侧膜二肽、三肽、肽类似物［9］顶端Na+依赖性胆汁酸转运体（ASBT）SLC10A2回肠末端顶侧膜胆汁酸（CA）、甘胆酸（GCA）、脱氧胆酸（DCA）、牛磺胆酸（TCA）、甘氨脱氧胆酸等［10］葡萄糖转运体（GLUTs）SLC2A近端小肠基底侧膜果糖（Fru）、葡萄糖（Glu）等［11］Na+葡萄糖协同转运体1（SGLT1）SLC5A1近端小肠顶侧膜半乳糖、Glu等［12］有机阳离子/肉碱转运体2（OCTN2）SLC22A5小肠顶侧膜L-肉碱（LC）、有机阳离子［13］单羧酸转运体1（MCT1）SLC16A1结肠顶侧膜、基底侧膜丁酸、乙酸等［14］Na+依赖性多种维生素转运体（SMVT）SLC5A6小肠顶侧膜生物素、泛酸、硫辛酸等［15］Na+依赖性维生素转运体1（SVCT1）SLC23A1肠道顶侧膜抗坏血酸（As）［16］L型氨基酸转运体（LAT1）SLC7A5胃肠道基底侧膜氨基酸、甲状腺激素［17］Na+/Cl-偶联氨基酸转运体（ATB0，+）SLC6A14结肠顶侧膜氨基酸、LC［18］质子偶联叶酸转运体（PCFT）SLC46A1小肠顶侧膜叶酸（FA）［19］10.13422/j.cnki.syfjx.20230863.F001图1肠道屏障示意Fig. 1Schematic diagram of intestinal barrier1.2　肠道转运体介导纳米递送系统的设计将肠道转运体的底物修饰在纳米递送系统上进行靶向设计，利用了底物与转运体之间的相互作用，为难吸收药物提供了跨膜递送的机会。纳米递送系统依靠表面修饰的底物与肠细胞的转运体特异性结合，经胞吞-胞吐的方式穿过肠细胞；对于不能通过转运体穿过肠细胞的纳米递送系统，则可利用底物与转运体的相互作用，增加其停留在肠膜表面的时间，并通过渗透机制穿过肠细胞，见图2。目前转运体底物修饰纳米递送系统的策略包括：共价结合、静电相互作用和疏水相互作用，见图3。10.13422/j.cnki.syfjx.20230863.F002图2转运体介导纳米递送系统示意Fig. 2Schematic diagram of transporter-mediated nano-delivery system10.13422/j.cnki.syfjx.20230863.F003图3转运体底物修饰纳米递送系统的策略Fig. 3Strategies of transporter substrate modified nano-delivery system1.2.1　共价结合策略共价结合策略是指转运体底物与纳米递送系统直接共价结合或通过连接体［如聚乙二醇（PEG）］与其间接结合。LI等［20］将缬氨酸（Val）和PTX-丁二酸酐-胱胺通过酰胺键连接，合成了新型两亲性PTX小分子前药——PTX-丁二酸酐-胱胺-Val（PTX-SS-Val），这种前药能自组装成纳米粒。由于药物-氨基酸连接形成的肽类似物PTX-SS-Val可作为PepT1的底物，PepT1参与了PTX-SS-Val在肠道中的吸收。1.2.2　静电相互作用策略静电相互作用策略指转运体底物和大分子物质结合形成的复合物，利用静电相互作用以壳的形式包裹在纳米递送系统表面。SUZUKI等［21］将ASBT的底物GCA接枝到硫酸软骨素上，其通过静电相互作用包被在负载艾塞那肽（Ex-4）的脂质体上，得到阴离子聚合物（CSG）EL-CSG。ASBT特异性结合GCA，促进EL-CSG的跨膜转运。1.2.3　疏水相互作用策略疏水相互作用策略指转运体底物通过疏水相互作用嵌入纳米递送系统内部或表面。BAO等［22］制备的具有葡聚糖和酪蛋白外壳的玉米醇溶蛋白纳米粒通过疏水相互作用包埋胰岛素（INS）和CA。CA作为ASBT的底物，当蛋白酶侵蚀了酪蛋白外壳以后，包埋的CA分子暴露出来，与ASBT发生特异性识别，从而促进纳米粒在回肠和肝脏中的吸收。2 ASBT介导的纳米递送系统ASBT是CA重吸收最重要的转运体［23］。CA由肝脏合成，进食后被转运至十二指肠，以帮助消化。随后在回肠通过ASBT重吸收进入肠细胞，并被回肠胆汁酸结合蛋白（IBABP）递送至基底侧。然后通过有机溶质转运蛋白α/β（OSTα/β）释放到门静脉循环，最后循环回肝脏。人体每天进行6次左右肠肝循环，CA池中约95%的CA被利用［24-25］。ASBT在回肠中对CA的高吸收率证明了其在口服给药应用中的潜力。目前ASBT介导的纳米递送系统可分为聚合物纳米粒、脂质体、介孔二氧化硅纳米粒（MSNs）等。2.1　ASBT介导的聚合物纳米粒聚合物纳米粒由生物大分子（蛋白质、多糖等）或合成聚合物（嵌段、接枝共聚物等）构成，是应用最广的纳米递送系统之一。在聚合物纳米粒表面修饰ASBT底物［包括CA、GCA、DCA和TCA等］能提高其肠道靶向性和口服生物利用度。例如，FAN等［26］设计了DCA共价结合的壳聚糖（CS）纳米粒（DNPs）来递送INS，其粒径约为200 nm。结果显示，DNPs在回肠的积累量最高。与无修饰纳米粒相比，DNPs显著增加了1型糖尿病大鼠的INS口服生物利用度（15.9%），表现出更好的降糖作用。这都归因于ASBT的介导，促进了INS的肠道吸收。除此以外，CA功能化的聚合物纳米粒也通过靶向ASBT成功地用于1型和2型糖尿病治疗［22，27-28］。ASBT介导的聚合物纳米粒也可用于萜类、醌类等中药单体的递送。PTX是一种来自红豆杉的二萜类化合物，由于其水溶性差，且是外排泵P-糖蛋白的底物，其口服生物利用度低于1%［29］。为了改善PTX的口服抗癌疗效，LU等［30］将PTX与CA功能化的PEG通过二硫键形成共轭寡聚物（CPP），CPP能自组装成粒径为（56.18±2.06） nm的纳米粒。在SD大鼠的药代动力学研究中证实，CPP使PTX的口服生物利用度提高了9倍。在人乳腺癌细胞（MDA-MB-231）上也表明CPP的抗癌效果更显著。研究发现，ASBT底物修饰会改变纳米粒的细胞转运途径。DENG等［31］将GCA共价结合在聚苯乙烯纳米粒（CPNs）上，得到粒径为100 nm的新型纳米粒GCPNs。在Caco-2细胞中，未修饰的CPNs是通过小窝蛋白和网格蛋白依赖性内吞进入细胞，而经GCA修饰后GCPNs先与ASBT结合，在肌动蛋白丝、动力蛋白等的辅助下，通过小窝蛋白依赖性内吞和网格蛋白/小窝蛋白非依赖性内吞进入细胞。在人乳腺癌细胞（SK-BR-3）中，也发现了GCPNs与原来的内吞途径不同［32］。对目前ASBT介导的聚合物纳米粒穿过细胞的机制进行总结，发现涉及3个过程，顶侧的胞吞、细胞质内转运和基底侧的胞吐。由于纳米级载体难以穿过转运体的窄腔，转运体可表现出类似受体的胞吞-胞吐作用机制运输载体。胆酸修饰的纳米粒首先与ASBT结合，再通过其他内吞作用内化到细胞中，包括网格蛋白依赖性内吞、小窝蛋白依赖性内吞、巨胞饮、网格蛋白/小窝蛋白非依赖性内吞及非小窝脂筏介导的内吞。接下来纳米粒从溶酶体中逃逸［33］甚至直接避开溶酶体途径。随后被IBABP转运或经内质网-高尔基体途径运输至基底侧。到达基底侧后，纳米粒通过乳糜微粒途径转运到淋巴系统［31］或者被OSTα/β介导到血液循环中。2.2　ASBT介导的脂质体脂质体是由胆固醇和磷脂双分子层构成的囊泡［34］，易与细胞膜融合，可包载递送亲水和疏水性药物。近年来，胆酸修饰的脂质体高效递送醌类、萜类中药单体的能力引起了研究者们的注意。例如掌叶大黄的蒽醌衍生物大黄素，具有抗炎、抗氧化和抗肿瘤等药理作用，但其口服生物利用度低，极大限制了其临床疗效［35］，对此，XU等［36］开发了负载大黄素的DCA-CS包覆的脂质体（DCS-Lips），粒径约为263 nm。结果显示，DCS-Lips显著提高了大黄素的细胞摄取和体外渗透率，其表观渗透系数（Papp）值是CS-Lips的2.84倍，并且由于DCS-Lips提高了大黄素的口服生物利用度，其有效减轻了大鼠模型的肾纤维化。此外，多项研究发现ASBT介导的脂质体在口服递送蛋白质或肽类药物方面也具有很大潜力［37］。2.3　ASBT介导的MSNsMSNs是蛋白质药物递送的绝佳候选材料，其多孔结构可负载更多的蛋白质药物［38］，刚性的孔壁可阻止蛋白质药物的聚集和酶解。GAO等［39］首次把DCA共价修饰在MSN上，开发了粒径约为150 nm的新型纳米粒（MSN-DC@SB12）来口服递送INS。实验显示，MSN-DC@SB12在HT29-MTX-E12和Caco-2细胞中摄取量最大，对糖尿病SD大鼠的降糖作用也更突出。并且研究证明了DCA修饰可帮助MSN-DC@SB12从溶酶体室逃脱，避免INS被降解。但是该研究没有深入挖掘MSN-DC@SB12与ASBT之间的关系及细胞转运机制。2.4　ASBT介导的聚合物-脂质杂化纳米粒聚合物-脂质杂化纳米粒（PLNs）由磷脂壳和聚合物核组成，其结合了脂质体和聚合物纳米粒的优势［40］。YIN等［41］通过纳米沉淀法制备了TCA修饰的PLNs以包载槲皮素（Que）（Que-cPLNs），其粒径在110 nm左右。与游离Que相比，Que-cPLNs的细胞摄取、内化能力、体外细胞毒性和体内抗白血病作用均显著更高，其口服生物利用度是Que-PLNs的1.48倍，这证明了TCA修饰可有效改善Que的吸收。竞争性抑制实验为ASBT介导Que-cPLNs的摄取提供了证据，但对其转运途径的探索还需完善。2.5　ASBT介导的固体脂质纳米粒固体脂质纳米粒（SLNs）是由固态的天然或合成类脂构成，包裹或夹嵌药物于类脂核中的纳米给药系统。SLNs在制备时不使用有机溶剂［42］，且比脂质体稳定性更好。在其表面修饰ASBT底物是克服肠道屏障递送难溶性抗癌药物的优良选择。多西他赛（DTX）由于肠道代谢和溶解性差，其口服生物利用度3%［43］。为促进DTX的肠道吸收，KIM等［44］在阳离子SLN上包覆了一层硫酸软骨素-GCA缀合的CSG，得到粒径约120 nm的纳米粒DSLN-CSG。C57BL/6小鼠口服DSLN-CSG的生物利用度（35%）比DSLN-CS高5倍，与SD大鼠中的结果一致，口服DSLN-CSG可有效抑制肿瘤生长，预防肿瘤形成和复发。并且这是一种安全、简便的方法，有望替代或联合现有手段来治疗癌症，但对于DSLN-CSG的跨细胞转运机制还需进一步研究。2.6　ASBT介导的纳米脂质载体纳米脂质载体（NLCs）弥补了SLNs载药量低的缺陷［45］，具有高生物利用度、高药物负载量、低毒性及长期保持完整性等优势。目前已有TCA修饰的NLCs递送酚类中药单体的报道，Cur是一种从姜科植物中提取的多酚类化合物，其存在口服生物利用度低、血浆半衰期短的问题。TIAN等［46］开发了TCA功能化NLCs以改善Cur的口服吸收，其粒径为150 nm。结果显示，Cur-TCA NLCs明显改善了Cur的吸收率和渗透系数。大鼠口服Cur-TCA NLCs的口服生物利用度显著升高，其0~10 min曲线下面积（AUC0-10）比Cur NLCs高约5~15倍。ASBT介导的NLCs可作为酚类中药单体的高效递送平台，但其细胞转运途径尚待研究。ASBT介导的纳米递送系统还包括聚合物胶束、金属纳米粒、纳米复合物和纳米乳，详见增强出版附加材料［21-22，26-28，30-33，36-37，39，41，44，47-68］。3 PepT1介导的纳米递送系统PepT1是一种质子依赖性转运体，具有高转运能力和低底物亲和力，在小肠的表达最为丰富［69］。其主要负责将寡肽（二肽和三肽）和肽类似物（如药物-氨基酸连接形成的类似物）从肠腔运输到肠细胞内，这一过程是通过识别底物的氨基［70］，并利用向内质子电化学梯度来实现［9］。由于L型底物比D型的膜渗透性和结合亲和力更好［71］，因此研究通常选用L型底物修饰纳米递送系统。目前，基于PepT1的纳米递送系统主要包括聚合物胶束、聚合物纳米粒和磁性纳米粒（MNPs）。3.1　PepT1介导的聚合物胶束聚合物胶束（PMs）是一种自组装形成的具有疏水核和亲水壳的纳米载体［72］，因其具有高载药量、良好的稳定性和生物相容性而被广泛研究。WANG等［73］将Val或苯丙氨酸（Phe）接枝到D-α-生育酚PEG1000琥珀酸酯PMs表面，以提高Cur的口服生物利用度。结果显示，与未修饰PMs相比，Val-PMs/Phe-PMs明显增加了Cur的细胞摄取和跨细胞转运，并将Cur的口服生物利用度提高了约2.40倍。竞争性抑制和荧光免疫证明了两种PMs是通过PepT1介导的方式有效促进药物的摄取。报道指出，PepT1介导的聚合物胶束跨细胞转运的研究是较为完整的［74］，特定修饰的胶束在其他内吞作用的参与下，与PepT1结合一起内化到细胞中。胶束在细胞质中主要经内质网-高尔基体途径运输至基底侧，最后通过淋巴转运途径进入体循环。3.2　PepT1介导的聚合物纳米粒目前PepT1介导的前体药物策略已成功用于多种亲水性药物的口服递送，例如阿昔洛韦（ACY）与Val共价连接形成的抗病毒药物伐昔洛韦［75］。尽管PepT1介导聚合物纳米粒的研究较为广泛，但其促进亲水性药物的口服递送还未有应用。GOURDON等［76］为开发ACY功能性纳米粒，将Val、甘氨酸-肌氨酸、Val-甘氨酸和酪氨酸-Val分别与聚乙二醇-聚乳酸（PEG-PLA）共价连接得到对应功能化的纳米粒。比较4种纳米粒发现，Val修饰的纳米粒靶向PepT1的能力最佳，其体外渗透性是游离ACY的3.7倍，但是AUC和峰浓度（Cmax）比ACY前体药物低得多，这表明使用功能化纳米粒递送亲水性药物虽有成效，但仍不及前体药物策略。然而，对于不易形成PepT1靶向前体药物的亲水性药物，氨基酸修饰纳米粒的策略仍然具有很大的潜力。此外，氨基酸和寡肽功能化的聚合物纳米粒也可改善难溶性和低渗透性药物的口服递送。DU等［71］将二肽和PEG形成的缀合物，结合到聚（乳酸-共-乙醇酸）（PLGA）纳米粒上，用于递送DTX。结果显示，二肽纳米粒的粒径约165 nm，Val-Val修饰的纳米粒表现出最高的肠渗透性，其DTX的口服生物利用度是未修饰纳米粒的4.39倍。研究发现，内吞到细胞质中的PepT1可以与纳米粒解离后返回细胞膜，同时可能合成新的PepT1补充膜转运体的数量。然而，PepT1靶向聚合物纳米粒的细胞转运机制仅停留在内吞途径的探索，胞质内的转运和基底侧的胞吐缺乏相关文献研究。3.3　PepT1介导的MNPsMNPs具有表面效应和超顺磁性，并且制备简单、化学稳定性和生物相容性良好。在磁场的作用下，MNPs可以定向到肿瘤细胞，减少药物在全身的分布和不良反应［77］。通过在MNPs表面修饰氨基酸或寡肽，可以增加其在肠道的靶向性。为了提高DOX在肠道的吸收率，SONG等［78］构建了一种粒径为（84.6±3.2） nm的“集束炸弹”口服给药系统DOX@PFeL@L100，其中包含大量Val修饰的超小粒径Fe3O4纳米粒。在人乳腺癌（MCF-7）和Caco-2细胞中，DOX@PFeL@L100的跨上皮转运率显著高于DOX@PFe，并且表现出最佳的抗肿瘤效果。动物实验表明，DOX@PFeL@L100的相对生物利用度是DOX的6.9倍。研究还证明了DOX@PFeL@L100是通过PepT1途径促进纳米粒的跨上皮转运，但具体的转运过程仍需要进一步研究。对PepT1介导的纳米递送系统的修饰策略及应用进行归纳总结，详见表2。10.13422/j.cnki.syfjx.20230863.T002表2PepT1介导的纳米递送系统的修饰策略及应用Table 2Modification strategy and application of PepT1-mediated nano-delivery systems类型底物修饰策略纳米递送系统药物疾病文献聚合物胶束Val、Phe共价结合D-α-生育酚PEG1000琥珀酸酯胶束Cur炎症［73］甘氨酸-肌氨酸共价结合PEG-PLA胶束香豆素6-［74］聚合物纳米粒Val共价结合PTX-SS-Val自组装纳米粒PTX癌症［20］Val共价结合PEG-PLA纳米粒催产素-［79］Val共价结合PEG-PLA纳米粒ACY-［76］Val-Val、Val-Phe疏水相互作用PLGA纳米粒DTX癌症［71］Val-Val静电相互作用胆红素-乙二醇CS纳米粒塞来昔布溃疡性结肠炎［80］甘氨酸-甘氨酸、丙氨酸-丙氨酸共价结合三甲基CS纳米粒INS1型糖尿病［81］赖氨酸-脯氨酸-Val（KPV）共价结合PLGA纳米粒环孢菌素A结肠炎［82］二龙酰磷酰胆碱疏水相互作用PLA纳米粒INS1型糖尿病［83］二龙酰磷酰胆碱疏水相互作用PLGA纳米粒利拉鲁肽2型糖尿病［84］磁性纳米粒Val静电相互作用Fe3O4纳米粒DOX乳腺癌［78］注：-.文献中未涉及内容（表3-表5同）4 GLUTs介导的纳米递送系统GLUTs家族的代表成员是GLUT1，其表达广泛，尤其在肿瘤中过表达［11］。GLUT2、GLUT5和GLUT7［85］主要在肠道上表达，一般定位在肠细胞的基底侧，可帮助底物转出细胞。与Glu相比，GLUT2对Fru的亲和力更高［11］。目前基于GLUTs的纳米递送系统主要包括MSNs和聚合物纳米粒。4.1　GLUTs介导的MSNsGlu是GLUTs最主要的底物，其修饰MSNs促进醌类中药单体口服疗效的研究已有报道。从紫草中分离出的脂溶性萘醌类化合物紫草素（SHK），已被证实具有抗肿瘤、抗炎、杀菌等生物学活性，由于其水溶性差而限制了临床应用［86］。WANG等［87］设计了葡聚糖包被的胶体MSNs（DCMS）以递送SHK，其大小约为227.7 nm，DCMS/SHK到达结肠后，葡聚糖被酶解为Glu，从而得到结肠靶向递送系统CMS-Glu/SHK。结果显示，小鼠结肠癌细胞（CT26）对CMS-Glu的摄取显著高于CMS，与动物实验中的结果一致。并且CT26细胞对CMS-Glu的摄取约为小鼠胚胎细胞（NIH-3T3）（低GLUT1表达）的1.5倍，这表明Glu修饰使纳米粒具有结肠癌靶向的能力。CMS-Glu/SHK还高效抑制了结肠癌细胞的生长，该研究进一步证明了GLUT1是介导CMS-Glu摄取的主要转运体，为结肠癌的靶向治疗开辟了一条新的途径。4.2　GLUTs介导的聚合物纳米粒有报道称高糖浓度可诱导GLUT2从细胞质溶胶快速而短暂地聚集到顶膜［88］，以介导底物的内化。随后GLUT2返回基底侧转出底物，形成高效的单向转运。因此，GLUT2是口服递送药物的潜在靶点。WU等［89］开发了一种GLUT2靶向的自我放大纳米平台，其由Fru-PEG包覆的PLGA纳米粒（Fru-PEG NPs）和甜味剂安赛蜜钾（AceK）组成，粒径在67~72 nm。Fru-PEG NPs显著提高了1型糖尿病大鼠的INS口服利用度，其与AceK联合使用进一步将生物利用度提高到18.56%，分别比Fru-PEG NPs和PEG NPs高1.8倍和3.2倍，表现出最强的降血糖作用。研究证明，Fru修饰促进纳米粒的细胞顶端内吞是由于GLUT2介导，联用AceK可增加GLUT2的顶端分布，进一步促进了纳米粒的顶端内化。同样，Fru功能化可增加纳米粒的基底外侧胞吐，加入AceK也进一步增加纳米粒向基底外侧的转出。基于目前已有研究，归纳出GLUT2介导纳米粒跨细胞转运的过程：Fru/Glu功能化纳米粒在细胞顶端通过GLUT2和其他内吞途径共同介导到细胞质中，经过溶酶体途径、内质网-高尔基体途径和微管依赖性途径运输到基底侧，再由GLUT2介导转出细胞。GLUT介导的纳米递送系统的修饰策略及应用汇总见表3。10.13422/j.cnki.syfjx.20230863.T003表3GLUT介导的纳米递送系统的修饰策略及应用Table 3Modification strategy and application of GLUT-mediated nano-delivery systems类型底物修饰策略纳米递送系统药物疾病文献介孔二氧化硅纳米粒Glu共价结合DCMSSHK结肠癌［87］聚合物纳米粒Fru疏水相互作用PLGA纳米粒INS糖尿病［89］Glu共价结合玉米醇溶蛋白纳米粒DTX癌症［90］5 SGLT1介导的纳米递送系统SGLT1以Na+-K+-ATP酶产生的Na+梯度为驱动力，将Glu和半乳糖摄取到细胞中［91］。值得注意的是，肠道中Glu摄取主要依赖于SGLT1［12］。目前基于SGLT1的纳米递送系统主要包括聚合物纳米粒、胶束和MNPs。5.1　SGLT1介导的聚合物纳米粒由于半乳糖是SGLT1转运速度最快的单糖，利用其开发酚类中药单体的SGLT1靶向纳米递送系统非常具有潜力。白藜芦醇（RES）是来源于虎杖、葡萄等植物的天然多酚，由于RES低水溶性和化学不稳定性，其口服生物利用度较差［92］。为了提高RES的口服利用度，SIU等［93］使用溶剂扩散技术制备了N-油酰-D-半乳糖胺修饰的PLGA纳米粒（GNPs），其粒径约为108.4 nm。与RES-NPs（165.7%）相比，RES-GNPs显著提高了SD大鼠的RES口服生物利用度（335.7%）。此外，还有研究利用Glu修饰聚合物纳米粒靶向SGLT1来增强抗生素的近端小肠吸收［94］，这归功于SGLT1的介导，使得纳米粒被高效转运。然而，目前只有关于SGLT1介导纳米粒细胞内吞机制的研究，其他转运过程的研究还需要进一步完善。5.2　SGLT1介导的胶束靶向SGLT1的半乳糖化胶束可以促进生物碱类中药单体的口服递送。小檗碱（BB）是一种天然的异喹啉生物碱，目前已证明了其对糖尿病的治疗益处［95］。KANG等［96］设计了载有BB的N-油酰-D-半乳糖胺修饰的混合胶束（BB-MMs）。相比于口服BB混悬液和未修饰MMs，BB-MMs显著增强了BB的口服生物利用度（317.17%），其药理作用约是BB混悬液的3.44倍。此外，细胞摄取实验表明，BB-MMs是通过SGLT1介导和小窝蛋白依赖性内吞被肠细胞内化。不过目前还缺乏其在胞质内转运和基底侧胞吐的研究。5.3　SGLT1介导的MNPs乳糖酸（LBA）是半乳糖和葡糖酸通过醚键连接得到的有机酸，可作为SGLT1的有效底物。据报道，半乳糖功能化MNPs有利于低渗透性药物的递送［97］。CFT是第三代头孢菌素，由于其对酸不稳定且渗透性差，CFT的口服生物利用度较低。对此，KAWISH等［98］开发了CFT负载的LBA功能化的MNPs，粒径为（147±15.9） nm。结果显示，CFT-MNP-LBA的AUC0-24是CFT溶液的4倍以上，显著提高了CFT的口服生物利用度。LBA功能化纳米粒的高效转运可能是由于SGLT1的介导，但是缺少相关实验证明，此外LBA功能化纳米粒的转运机制仍需进一步研究。SGLT1介导的纳米递送系统的修饰策略及应用汇总见表4。10.13422/j.cnki.syfjx.20230863.T004表4SGLT1介导的纳米递送系统的修饰策略及应用Table 4Modification strategy and application of SGLT1-mediated nano-delivery systems类型底物修饰策略纳米递送系统药物疾病文献聚合物纳米粒N-油酰-D-半乳糖胺-PLGA纳米粒RES炎症［93］Glu共价结合PEG-b-PLGA纳米粒抗生素细菌感染［94］N-油酰-D-半乳糖胺-PLGA纳米粒伊马替尼白血病［99］胶束N-油酰-D-半乳糖胺-大豆卵磷脂胶束BB糖尿病［96］磁性纳米粒LBA共价结合Fe3O4纳米粒CFT炎症［98］6 OCTN2介导的纳米递送系统OCTN2是一种二级活性转运体，可以单向逆100倍浓度梯度将底物运输到细胞中［13］。其在小肠上广泛表达，并且表达量与PepT1相当。LC是人体必需的化合物，但大部分LC需要从膳食中摄取。OCTN2对LC的亲和力很高，是LC在肠道吸收的主要转运体［13］。因此，OCTN2是肠道吸收的有潜力靶点之一。目前OCTN2介导的纳米递送系统包括聚合物纳米粒和胶束。6.1　OCTN2介导的聚合物纳米粒靶向OCTN2的聚合物纳米粒能够有效促进三萜皂苷的口服递送。从酸枣仁中分离得到的四环三萜类成分酸枣仁皂苷B（JuB）具有镇静催眠、抗抑郁和抗焦虑等多种益处。赵静［100］制备了硬脂酰肉碱（LC-SA）修饰的PEG-PLGA纳米粒（LC-B-NPs）以提高JuB的口服生物利用度，其粒径为（134±2） nm。SD大鼠口服给药后，LC-B-NPs的JuB相对生物利用度为159.04%，显著高于B-NPs（134.33%）。此外，多项研究还发现LC修饰的聚合物纳米粒可显著提高萜类中药单体的口服生物利用度，并且OCTN2介导LC功能化纳米粒的细胞摄取过程依赖与Na+的共转运［101］。然而，目前OCTN2介导的聚合物纳米粒研究主要集中于对内吞途径的探索，缺乏胞质内转运和基底侧胞吐的研究。6.2　OCTN2介导的聚合物胶束研究表明，LC修饰的聚合物胶束也可显著促进萜类中药单体的肠道吸收［102］。YANG等［103］和张倩等［104］制备了一种载有PTX的LC-SA修饰CS胶束（LC-SA/CS-SA），其粒径为（157.1±5.2） nm。SD大鼠的药代动力学表明，与PTX制剂相比，LC-SA/CS-SA胶束将PTX的相对生物利用度提高至165.8%。在Caco-2细胞中证实了OCTN2对胶束的细胞摄取起关键作用。基于目前已有研究，LC功能化胶束通过OCTN2和多种途径共同介导到细胞中以后，将产生3种可能的转运结果，①运输到溶酶体中被降解；②运输到溶酶体，但从溶酶体中逃逸到内质网-高尔基体，并经内质网-高尔基体运输到基底侧；③避开溶酶体，直接转运到内质网-高尔基体，最后运输到基底侧。OCTN2介导的纳米递送系统的修饰策略及应用汇总见表5。10.13422/j.cnki.syfjx.20230863.T005表5OCTN2介导的纳米递送系统的修饰策略及应用Table 5Modification strategy and application of OCTN2-mediated nano-delivery systems类型纳米递送系统药物疾病文献聚合物纳米粒PEG-PLGA纳米粒JuB-［100］PLGA纳米粒PTX癌症［101］PEG-PLGA纳米粒PTX结肠癌［105］聚合物胶束聚（2-乙基-2-噁唑啉）-聚（D，L-丙交酯）和PEG-PLA胶束--［102］CS-SA聚合物胶束PTX癌症［103］CS-SA协载Que的胶束PTX癌症［104］注：底物均为LC，修饰策略均为疏水相互作用7 其他转运体介导的纳米递送系统7.1　MCT1介导的纳米递送系统MCT1可在整个肠道表达，在结肠和直肠中的转运活性较高［14］，其负责短链脂肪酸的转运［106］，是口服吸收的潜在靶点之一。为了提高DTX的口服吸收，GUO等［107］用乙酸和硫辛酸改性的CS来修饰脂质体，得到粒径约为100 nm的新型脂质体ACSL-Lip。与DTX-Lip相比，DTX-ACSL-Lip将DTX的口服生物利用度提高了10.70倍，并且其表现出最高的肿瘤生长抑制效果（87.51%）。另一研究表明丁酸盐修饰的聚合物纳米粒可显著提高INS的口服生物利用度，并对糖尿病大鼠有更强的降血糖作用［108-109］。这些研究表明，短链脂肪酸修饰的纳米递送系统通过靶向MCT1可成功用于药物的口服递送。7.2　SVCT1介导的纳米递送系统由于人体无法自行合成As，所以SVCT1凭借高亲和力介导As的肠道摄取，以供应和维持全身As水平［16］。LUO等［110］设计了As缀合PLGA纳米粒（As-PLGA NPs），粒径约为170 nm。与PLGA NPs相比，As-PLGA NPs的肠膜渗透性显著提高了2.6倍以上，这是由于SVCT1的介导增强了纳米粒的肠道吸收，证明了SVCT1在口服递药方面的潜力。7.3　PCFT介导的纳米递送系统PCFT在十二指肠中表达最高［19］，是促进药物吸收的有效靶点。为提高INS的生物利用度，LI等［111］制备了FA-CS包覆的γ-聚谷氨酸（γ-PGA）纳米粒（FNPs），其大小约为200 nm。药效结果显示，FNPs显著提高了糖尿病大鼠的INS口服生物利用度（14.4%）。此外，上调PCFT的表达（是糖尿病大鼠肠细胞表达的12.3倍）可以显著增强FNPs的摄取，这进一步证实了PCFT可以促进FA功能化纳米粒的吸收。8 结论与展望水溶性低、膜渗透性差和大分子药物等的口服吸收存在困难，虽然纳米递送系统是解决这一问题的有效途径，但目前仍有很多局限性。肠细胞膜上的多种转运体是口服递药系统的优良靶点，通过转运体靶向纳米递送系统可以提高药物的口服生物利用度，大量研究确切证实了肠道转运体在口服递药系统领域的潜力。然而，目前研究还存在一些局限性。①大多数研究集中于ASBT和PepT1等顶端分布的转运体，缺少对基底外侧转运体的研究；②对转运体介导纳米递送系统的跨细胞转运机制考察不够全面，只关注了内吞摄取机制，而忽略了对胞质内转运和基底侧胞吐途径的探索；③因大部分转运体在人体其他组织也有表达，设计的转运体靶向递药系统可能存在脱靶的情况；④目前转运体靶向纳米递送系统包载中药活性成分的研究相对缺乏。为了解决目前存在的局限性，对未来发展方向提出一些建议：第一，重视转运体研究，扩大对其他转运体介导递药系统的开发。第二，对细胞质内转运和基底侧胞吐途径进行深入研究，全面了解整个转运过程，以设计出更理想的纳米粒。第三，合理设计递药系统防止脱靶，或设计双重或多重靶向的递药系统。第四，以中医理论为基础，着重开发载有中药活性成分的转运体介导纳米递送系统，不仅针对中药单体，还包括中药多活性成分，将新型靶向策略和技术融入中医药的研究中，以更好地推进中药在临床上的口服疗效和应用。综上所述，转运体靶向的纳米递送系统是一种前沿的药物递送策略，具有广阔的应用前景和发展空间。未来，需要继续加强对肠道转运体的研究，着眼于靶向型纳米递送系统的设计和开发，同时将我国独有的中医药与其巧妙结合，以丰富和推进医药学事业的发展。