血管性痴呆（VaD）是一种血管性认知障碍，是仅次于阿尔茨海默病（AD）的最常见痴呆症［1］，约占痴呆症总数的26.3%［2］。与脑血管病的发生密切相关，由于多发于中风之后，又称为“中风后痴呆”［3-4］。临床暂无治疗VaD的特效方法，只能以治疗原发病和改善认知功能为主，以延缓病情和延长生命。中医学认为，VaD的发病与肝肾相关，其病理基础为肾精亏虚，痰瘀互结，久滞不化，阻滞络脉，酿生浊毒，败坏脑络［4-5］。天智颗粒（TZ）组方由天麻钩藤饮加槐花而成。天麻钩藤饮出自《中医内科杂病证治新义》，是近代医家胡光慈的经典方剂。本方具有平肝熄风、清热活血、补益肝肾的功效，临床上多用于高血压患者引起的头痛、失眠、眩晕等。TZ具有平肝潜阳、补益肝肾、益智安神的功能，用于肝阳上亢中风引起的头晕目眩，头痛失眠、腰膝痠软、智能减退、思维迟缓、定向性差；轻中度血管性痴呆证。方中天麻、钩藤平肝息风解痉，桑寄生、杜仲、川牛膝补益肝肾，强筋骨，石决明平肝潜阳，槐花、栀子、黄芩泻火清心，茯神、首乌藤安神益智，益母草活血化瘀。诸药合用补益肝肾，平肝潜阳，益智安神的作用。本文通过分析2项TZ治疗VaD的Ⅳ期临床研究的安全性数据，评价TZ的临床安全性，探讨药物不良反应/事件（ADR/AE）的发生特征。1 资料与方法1.1　一般资料本研究共纳入两项TZ用于治疗轻中度血管性痴呆的Ⅳ期临床试验中共计1 492例患者的安全性数据。试验一：一项随机、双盲双模拟、阳性药物/安慰剂平行对照的全国17家中心参与的临床试验，试验分为导入期、治疗期和停药随访期。导入期2周，患者口服TZ模拟剂和盐酸多奈哌齐模拟剂。治疗期24周，患者随机分为3组：TZ组，患者口服TZ（5 g，3次/d）和多奈哌齐模拟剂；多奈哌齐组，患者口服盐酸多奈哌齐（5 mg，1次/d）和TZ模拟剂；安慰剂组，患者口服TZ模拟剂和多奈哌齐模拟剂。停药后第12周随访。共有520例患者纳入安全性分析。试验二：一项开放性的、全国28家中心参与的临床试验，包括2周导入期和24周治疗期。导入期2周，患者口服TZ模拟剂；治疗期24周，患者口服TZ（5 g，3次/d）。共有972例患者纳入安全性分析。两项试验的方案和知情同意书均由牵头单位北京安贞医院临床研究伦理委员会和各参与单位伦理委员会审批同意，参与试验的受试者均知情且自愿签署知情同意书。TZ试验药物和模拟剂均由河南省宛西制药股份有限公司生产提供（批准文号为国药准字Z2004004，本次双盲试验药品批号为20121201、20150601，开放性试验为医院采购批号）。1.2　诊断标准1.2.1　西医诊断标准根据美国国立神经病与脑卒中研究所/瑞士神经科学研究国际协会（NINDS-AIREN）诊断标准［6］中①痴呆；②神经病学检查有局灶性体征，如偏瘫、中枢性面瘫、病理征、感觉缺失、偏盲、构音障碍等，与卒中一致（不管有无卒中史）。脑部影像学检查计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）有相关脑血管病的证据，包括多发性大血管卒中，或单个战略部位梗死（角回、丘脑、前脑基底部、前脑动脉、后脑动脉的供血区域等），多发性基底神经节和白质内的腔隙性病灶，以及广泛性脑室周围缺血性白质损害，或上述病变共存；③以上两者具有相关性。至少有下列1项或2项：痴呆发生在明确的卒中后3个月内；突发的认知功能衰退，或波动样、阶梯样进展的认知功能损害。1.2.2　中医证候诊断标准根据国家卫生部颁布的《中药新药治疗痴呆的临床研究指导原则》［7］拟订肝阳上亢证分级量化辨证标准中智能减退、眩晕、头痛、烦躁易怒、失眠、口苦咽干、耳鸣、腰膝酸软、心悸、舌红苔黄、脉弦数等。主证为眩晕耳鸣，头胀而痛，头重脚轻，目睛干涩或夜盲，胁肋隐痛，肢麻筋挛，腰膝酸软。次证为面部烘热或颧红，咽干口燥，五心烦热，急躁易怒，失眠多梦。舌红苔黄，脉弦数。1.3　纳入和排除标准1.3.1　纳入标准①符合痴呆诊断标准；②具备脑血管病证据：病史、临床表现、MRI/CT显示多发的大血管梗死、单个重要部位梗死（角回、丘脑、基底前脑、大脑前或大脑后动脉供血区）、多发基底节区梗死、白质损伤（白质的广泛缺血至少累及全脑白质区的25%）；③至少有下列1项或2项：痴呆发生在明确的卒中后3个月内；突发的认知功能衰退，或波动样、阶梯样进展的认知功能损害；④Hachinski缺血量表（HIS）基线得分4分；⑤简易精神状态检查（MMSE）基线得分在10~26分；⑥肝阳上亢证量表（GYSK）基线得分≥7分；⑦体质量在45~90 kg；⑧年龄40~85岁；⑨有足够的视觉和听觉分辨力接受神经心理学测试；⑩有一定文化程度，既往能阅读简单的文章和书写简单的句子。1.3.2　排除标准已诊断为其他原因痴呆的患者（如AD、帕金森病、亨廷顿病、额颞叶痴呆、正常压力脑积水等）；脑出血后脑水肿吸收前或蛛网膜下腔出血急性期；重度抑郁［汉密顿抑郁量表（HAMD）17分］或其他精神障碍；重症肌无力；心血管疾病控制不良，如严重心律失常（心率60次/min，或100次/min）、左束支传导阻滞、参加试验前3个月内发生过心肌梗死的患者、或心功能3~4级者、收缩压≤90 mmHg或≥180 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa）；有酗酒或精神类物质滥用史、癫痫史；严重肝、肾功能异常，如丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）在正常值（40 U·L-1）1.4倍以上者，或血清肌酐（Cr）正常值（133 μmol·L-1）1.0倍以上者；血糖未控制；严重的哮喘和慢性阻塞性肺病；严重的消化不良、胃肠道梗阻、胃或十二指肠溃疡等；青光眼；近1个月内有服用胆碱酯酶抑制剂、美金刚、尼莫地平史；48 h内服用过拟交感药、抗组胺药、抗焦虑、安定类药；72 h内服用过抗精神病药；已知对本试验任一种药物有过敏史；有严重的神经功能缺损以至于不能完成相关检查者，如便利手偏瘫、各种失语、视听障碍等；正在参加其他临床试验。1.4　安全性指标本研究安全性指标包括生命体征（体温、呼吸、血压、心率、脉率）、实验室检查（血常规、尿常规、便常规、便潜血、肝、肾功能、凝血功能、心电图）、不良事件观察和不良反应观察。1.5　统计学分析所有接受过至少1次治疗、且具有用药后安全性评价数据的病例，构成本研究的安全性数据集（SS）。采用SAS 9.13统计软件进行统计分析，对安全性指标和不良事件发生率进行统计描述；对各组不良事件发生率进行Fisher精确检验；对治疗前后生命体征和实验室检查指标进行卡方检验。2 结果2.1　不良事件例次和与试验药物的相关性研究过程中未发生严重不良事件，双盲试验中520例患者共发生8例次不良事件，其中与试验药物可能有关的有6例次，可能无关的2例次，均为轻度且已经缓解。试验中发生严重不良事件（SAE）2例次，分别为多奈哌齐组1例急性缺血性脑卒中，安慰剂组1例心律失常，均与试验药物无关。3组发生率差异无统计学意义。开放性试验中972例患者共发生9例次可能与试验药物相关的不良事件，均为轻度且已缓解。各治疗组与试验药物可能相关的不良事件见表1。10.13422/j.cnki.syfjx.20232421.T001表1各治疗组与试验药物可能相关的不良事件Table 1Adverse events possibly related to the investigational drug in every treatment groups组别纳入病例数/例不良事件发生例数/例总发生例数/例总发生率/%尿路感染腹胀失眠肾功能异常腹泻心律失常食欲不振恶心心悸双盲试验TZ组23221000000031.29双盲试验多奈哌齐组23300001010020.86双盲试验安慰剂组5500100000011.82开放性试验组97200104003190.932.2　不良反应主要表现和累及的器官统计使用TZ的患者中发生的不良反应主要表现和累及的器官系统，涉及消化系统、心血管系统、泌尿系统和神经系统，发生率均较低，分别为6.64‰，0.83‰，1.66‰和0.83‰。消化系统不良事件共8例次，占比例最高（66.67%）。见表2。10.13422/j.cnki.syfjx.20232421.T002表2使用TZ组患者发生不良反应的主要表现、累及器官系统及发生率Table 2Adverse reactions observed in TZ treatment groups不良事件累及系统主要表现例次发生率1）/‰构成比2）/%消化系统恶心、腹泻、腹胀86.64066.67心血管系统心悸、心律失常10.8308.33泌尿系统尿路感染21.66016.67神经系统失眠10.8308.33注：发生率=不良反应例数（双盲试验TZ组与开放性试验之和）×1 000/使用TZ总例数；1）.使用TZ总例数1 204；2）.不良反应发生总12例次2.3　治疗前后主要实验室检查指标结果比较对双盲试验SS集中纳入的520例TZ组、多奈哌齐组和安慰剂组患者治疗前（基线）和治疗后的实验室检查结果（血常规、尿便常规、肝功能、肾功能等）进行比较，主要实验室检查安全性指标治疗前后变化不大，除治疗第24周时TZ组血红蛋白明显高于多奈哌齐组（P0.05）外，其他主要实验室检查指标组内治疗前后和组间差异均无统计学意义。主要指标组内治疗前后差异和组间差异见表3和表4。10.13422/j.cnki.syfjx.20232421.T003表3双盲试验血常规指标治疗前后及组间比较 （x¯±s）Table 3Comparison of blood routine tests results before and after treatments and between cohorts in double-blind trial （x¯±s）组别例数/例观测时间红细胞/×1012个/L白细胞/×109个/L中性粒细胞/%血小板/×109个/L血红蛋白/g·L-1TZ组232基线6.610±1.71062.65±9.96217.30±60.844.610±0.480140.216±15.031第24周6.660±1.66062.35±9.31227.50±59.674.650±0.470140.809±15.4791）多奈哌齐组233基线6.780±3.15061.42±11.25208.90±53.984.570±0.560138.593±16.822第24周6.440±1.71061.09±8.65223.90±64.494.560±0.550137.466±15.673安慰剂组55基线6.710±1.83063.42±8.12223.60±61.094.640±0.580140.141±15.708第24周6.360±1.95060.79±10.19239.60±70.204.620±0.510139.659±16.979注：治疗24周与多奈哌齐组比较1）P0.0510.13422/j.cnki.syfjx.20232421.T004表4双盲试验肝功能、肾功能指标治疗前后及组间比较 （x¯±s）Table 4Comparison of hepatic and renal function results before and after treatments and between cohorts in double-blind trial （x¯±s）组别例数/例观测时间AST/U·L-1ALT/U·L-1尿素氮/mmol·L-1Cr/µmol·L-1TZ组232基线23.47±11.7023.77±13.455.340±1.57075.04±19.95第24周25.02±12.9125.01±15.655.430±1.66082.73±101.1多奈哌齐组233基线25.21±25.0624.87±42.665.180±1.57076.61±24.89第24周26.13±28.1724.59±32.235.260±1.54074.84±27.46安慰剂组55基线24.28±15.2922.83±12.025.510±1.38075.65±16.81第24周23.29±10.3122.95±12.175.080±1.48072.22±16.23对开放性试验SS集中972例患者治疗前（基线）、治疗第12周和24周的实验室检查结果（血常规、尿便常规、肝功能、肾功能、凝血4项）进行比较表明，TZ对主要实验室安全性指标的影响较小，除治疗第24周时红细胞计数、血小板计数和凝血酶凝聚时间较治疗前明显上升（P0.05）外，其他实验室检查指标治疗前后差异无统计学意义。主要指标治疗前后的差异见表5。10.13422/j.cnki.syfjx.20232421.T005表5开放性试验主要实验室检查指标治疗前后比较 （x¯±s，n=972）Table 5Comparison of major lab tests results before and after treatments in open-label trial （x¯±s，n=972）时间血常规肾功能红细胞/×1012个/L血红蛋白/g·dL-1白细胞/×109个/L血小板/×109个/L中性粒细胞/%淋巴细胞/%尿素氮/mmol·L-1Cr/µmol·L-1基线4.410±0.590132.9±16.256.610±1.960206.9±62.0862.15±9.29028.57±9.5605.410±1.69073.55±20.76第12周4.460±0.590133.3±16.226.380±1.630210.3±61.2761.43±9.06029.30±9.2906.190±20.3273.78±22.28第24周4.460±0.5901）133.1±16.266.380±1.690207.2±59.571）61.28±9.08029.60±8.9905.480±1.84073.18±22.88时间肝功能凝血功能ALT/U·L-1AST/U·L-1γ谷胺酰转肽酶（GGT）/U·L-1凝血酶原时间（PT）/s凝血酶凝聚时间（TT）/s活化部分凝血活酶时间（APTT）/s纤维蛋白原（FIB）/g·L-1基线21.93±11.2022.21±11.6924.52±14.1212.03±1.74016.66±2.17032.68±5.80013.32±51.65第12周22.52±11.0622.83±10.8723.80±14.1912.25±5.00016.68±2.27032.20±5.63011.33±44.97第24周22.06±11.8522.52±11.3524.53±13.8812.19±1.97016.79±2.1001）32.65±5.58012.82±50.42注：与治疗前比较1）P0.052.4　治疗前后心电图结果比较分析双盲试验中TZ组、多奈哌齐组和安慰剂组共300例患者的心电图表明，试验药物的安全性较好，未见严重的心电图临床意义改变，治疗前心电图正常的患者分别有85.90%、79.78%和90.48%，治疗后第12周、第24周未见异常，治疗前心电图异常的患者有45.28%、44.90%和30.00%，治疗后未见异常。见表6。10.13422/j.cnki.syfjx.20232421.T006表6双盲试验治疗前后心电图临床意义变化Table 6Comparison of ECG results before and after treatments in double-blind trial组别例数/例治疗前后正、异常改变/例（%）正常/正常正常/异常异常/正常异常/异常TZ组13167（85.90）11（14.10）24（45.28）29（54.72）多奈哌齐组13871（79.78）18（20.22）22（44.90）27（55.10）安慰剂组3119（90.48）2（9.52）3（30.00）7（70.00）分析开放性试验中345例患者的心电图中未见严重的心电图临床意义改变，治疗心电图正常的患者中92.05%治疗后第12周、第24周未见异常，治疗前异常的患者有33.96%治疗后心电图未见异常。见表7。10.13422/j.cnki.syfjx.20232421.T007表7开放性试验治疗前后心电图临床意义变化Table 7Comparison of ECG results before and after treatments in open-label trial例数/例治疗前后正、异常改变/例（%）正常/正常正常/异常异常/正常异常/异常345220（92.05）19（7.95）36（33.96）70（66.04）2.5　治疗前后生命体征结果比较双盲试验中患者治疗前后生命体征差异无统计学意义，对TZ组、多奈哌齐组和安慰剂组患者治疗前（基线）、治疗第12周和24周的血压、心率进行比较，主要指标组内治疗前后差异和组间差异均无统计学意义，治疗前后生命体征结果比较见表8。10.13422/j.cnki.syfjx.20232421.T008表8双盲试验主要生命体征指标治疗前后及组间比较 （x¯±s）Table 8Comparison of vital signs between cohorts and different time in double-blind trial （x¯±s）组别例数/例观测时间收缩压/mmHg舒张压/mmHg心率/次/minTZ组232基线132.0±10.980.30±7.6273.19±7.61第24周131.0±8.8679.81±7.6172.54±6.73多奈哌齐组233基线132.0±10.181.23±8.1672.52±6.41第24周130.9±9.1180.48±7.7671.20±5.93安慰剂组55基线130.6±11.382.83±12.0272.87±5.75第24周131.1±9.6780.91±10.272.93±5.50开放性试验治疗前后均未出现生命体征异常改变，对开放性试验中患者治疗前（基线）、治疗第24周的生命体征（血压、心率、呼吸）进行比较，治疗后患者的血压较治疗前略有下降（P0.05），其他指标未见显著改变。见表9。10.13422/j.cnki.syfjx.20232421.T009表9开放性试验主要生命体征检查指标治疗前后比较 （x¯±s， n=972）Table 9Comparison of major vital signs before and after treatments in open-label trial （x¯±s，n=972）观测时间收缩压/mmHg舒张压/mmHg心率/次/min呼吸/次/min基线133.6±13.874.68±7.6980.31±9.0518.76±1.82治疗后129.7±10.21）74.37±6.871）78.01±6.7818.52±1.77注：与治疗前比较1）P0.053 讨论AD是一种起病隐匿的神经退行性疾病，AD发病机制中最为经典的学说认为淀粉样蛋白前体经过水解酶分解为Aβ小分子，沉积在老年斑中，随后通过级联反应引发一系列病理改变，最终导致患者认知能力下降，目前较多研究是靶向Aβ及Tau蛋白来达到治疗AD的目的。与AD不同，研究表明，血管性痴呆发病机制与兴奋性氨基酸毒性、胆碱能神经功能下降及氧应激等密切相关［7-8］。主要是因为脑血管疾病导致（即脑出血或脑梗死），患者可以通过治疗高血压、2型糖尿病、血脂异常等方法，来改善患者脑血管功能，对血管性痴呆进行预防和早期治疗。针对血管性痴呆所导致的认知功能障碍，目前对症治疗的西药是胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐等和美金刚，多奈哌齐有抑制胆碱酯酶的作用，在乙酰胆碱生物学作用增强的情况下，容易引起胃肠道反应，出现精神紊乱及中枢及外周神经系统、心血管系统损害等［9］；美金刚2项为期6个月的随机对照试验（RCT）研究，用于治疗轻中度血管性痴呆，结果显示对认知功能有些改善，20 mg·d-1，常见不良反应是头昏，发生率为11%［10］。而中医药对VaD的治疗，预后有良好的应用前景。TZ由天麻钩藤饮化裁而成，具有平肝息风，清热活血，补肾益智之功效。方中天麻、钩藤平肝潜阳熄风解痉；石决明、杜仲、桑寄生平肝潜阳、滋补肝肾、强健筋骨、补益精血；茯神、栀子、首乌藤清热泻火除烦、凉血解毒；黄芩、槐花凉血、清肝火；益母草、牛膝能够引火下行、活血祛瘀、利水消肿。诸药合用，共奏滋补肝肾之阴、平熄肝阳之功［11］，TZ动物药理研究显示，TZ可抑制脑内兴奋性氨基酸神经毒性；提高脑内胆碱能神经的功能；增强过氧化酶活性程度［12-13］，本临床研究显示，TZ治疗后第24周，与对照药多奈哌齐一样，患者主要观察指标血管性痴呆评估-认知（VADAS-cog）评分和基于临床医师面试和照料者补充的整体变化印象量表（CIBIC-plus）评分，次要指标如简易精神状态检查评分、神经精神问卷（NPI）评分均明显改善［3］。本文通过两项Ⅳ期临床试验安全性监测数据，在一定程度上回答目前受到广泛关注的中成药安全性问题，为TZ治疗轻中度血管性痴呆的安全性提供临床依据。患者接受治疗期间不良事件发生率3%，且大部分为轻度，2例严重不良事件研究者均判定为与研究药物“可能无关”。研究发现，TZ的不良反应主要表现为消化道不适。对治疗前（基线）、接受治疗第12周、第24周分别进行用药前后实验室检查（血常规、尿便常规、肝功能、肾功能、凝血四项）、生命体征的对比，其差异均无统计学意义，TZ治疗肝阳上亢证轻中度血管性痴呆安全性良好，且疗效确切，值得进行广泛临床应用。