心力衰竭（HF）是心肌病、心脏瓣膜病、心肌炎、心肌梗死等多种心血管疾病发展的终末期，是一种因心脏结构及功能变化，导致射血功能受损或心室充盈的临床症候群，其发病主要与高血压、心肌梗死、缺血性心脏病等有关［1］，近年来发病率逐渐上升［2］。目前对于HF的治疗和研究主要集中在血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2）、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）、醛固酮受体拮抗剂、铁剂及他汀类药物方面［3］。近年来，尽管现代医学在HF诊治方面具有一定进展，在改善心功能、缓解症状方面也取得一定疗效，却依然存在检查费用高、药物治疗不良反应多等问题［4］，因此，针对HF寻找更好的诊治思路和新药物的研发显得尤为重要。中医在数千年的历史进程中，积累了丰富的治疗HF临床经验和理论基础，从整体观念、辨证论治出发，治疗HF具有独特优势。黄芪作为甘温滋补药的代表，有补气活血之效，常用于气血不足、正虚不固之证。药理学研究发现，黄芪富含的皂苷类化合物、黄芪多糖、黄酮类化合物等活性成分在改善心功能、降低炎症反应，改善心肌能量代谢，加强心脏收缩舒张能力，保护心肌，抑制心室重构等方面效果显著［5］。多项临床研究表明黄芪对HF患者的心功能有明显改善作用，可通过抗氧化应激、抑制心肌细胞凋亡、改善能量代谢障碍等多种途径缓解HF患者症状［6-8］。随着我国中医药研究的不断发展，针对治疗HF的中药、组方及其活性成分的研究越发受到关注［9］。因此，本文就目前黄芪治疗HF作用机制的研究查询国内外文献，对黄芪活性成分及其治疗HF的分子机制进行系统归纳，以便为黄芪资源开发利用及在HF临床治疗方面提供参考。1 中药黄芪治疗HF的机制1.1　HF的基本内涵与病因病机认识HF是由各种心脏疾病引起心脏结构发生病理性改变，导致心脏收缩或舒张功能发生障碍，心功能受损的临床综合征。根据冠心病、高血压等基础心血管病的病史，结合呼吸困难、乏力等临床症状，肺底湿罗音、心尖区舒张期奔马律等病理体征，B型利钠肽（BNP）和N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）等实验室指标增高和心脏超声左室射血分数降低等证据可诊断为HF，临床通常将其分为收缩性HF和舒张性HF［10］。根据左心室射血分数（LVEF）值，可分为射血分数降低的HF（HErEF）、射血分数保留的HF（HEpEF）和射血分数中间值的HF（HEmEF）［11］。针对HF的治疗从20世纪50年代的“强心、利尿、扩血管”等血流动力学措施，到20世纪80年代的缓解神经内分泌系统激活导致心肌重构的ACEI、ARB、盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）“金三角”药物治疗，发展到现在的多机制多靶点治疗，如ARNI、SGLT2i、心肌肌球蛋白激活剂（OM）等长期的、修复性的策略［3］。现代医学治疗HF仍然存在经济负担重、效果不理想、存在不良反应、预后不佳等问题［4］。HF属于祖国医学中“心胀”“心咳”“心水”等范畴，相关症状及病机最早记载于《黄帝内经》中。《黄帝内经·素问·举痛论》记载：“劳则喘息汗出……过劳耗气，心气不足，血不得运”。心主一身之血脉，若年老久衰、过劳少逸、内伤情志、外感病邪等病因导致心体亏虚，心气难以推动心血运行，久而瘀血内生，瘀血日久，血病累气，心气亏虚，最终导致气虚血瘀相互胶结而发为HF［12］。中医学从整体观念出发，立足于HF本虚标实的病机，根据不同临床症状给予益气活血、益气温阳、益气养阴等法治疗HF在改善患者症状及临床预后方面疗效确切且不良反应少［10］。1.2　黄芪的用药经验黄芪，古代写作“黄耆”，又名“戴糁、戴椹、百本、百药绵、绵芪、王孙”等，取自豆科植物蒙古黄芪或膜荚黄芪及同属近缘植物的干燥根。自明朝时期张自烈编纂的《正字通》中“芪，芪母，药草……肉中白色谓之绵黄芪”，将“黄耆”简写为“黄芪”，后世基本延续了“黄芪”这一名称，并一直沿用至今［13］。1.2.1　历代名医名家的运用先秦时期《五十二病方》记载：“黄芪治疗疽病，肉疽则倍用”，有“疮痈圣药”之称［14］，《神农本草经》记载黄芪：“味甘微温，主痈疽久败创，排脓止痛，大风，痢疾，五痔，鼠瘘，补虚，小儿百病。”［15］唐代时期对黄芪的应用增加了“治发背……主虚喘……耳聋”“补血……肠风”“血崩，带下……产前后一切病，月候不匀”“治头风，热毒赤目”等功效主治，并首提黄芪“补血”之说。宋、金、元时期提出黄芪治疗“脾胃虚弱……诸痛”“补三焦，实卫气”“治咯血”的观点，李东垣多重用黄芪为君，佐升麻、白术等益气健脾升阳，补中益气汤、当归补血汤均是典型代表。张元素言其能“活血生血”，是常用的益气活血类药，其性微温，气薄而味浓，可升可降，为阳中之阳也，专补气，为补气之要药。明、清时期提出了黄芪治疗“酒疸黄疾”“老人便秘”“阴汗湿痒”“生肌收口”“大能止汗，生用又能发汗”等［14］。明代李时珍在《本草纲目》中释其名曰：“耆，长也。黄耆色黄，为补药之长，故名。”功能补气升阳，固表止汗，生津养血，用于气血不足诸证。清代名医王清任认为血瘀与气虚密切相关，“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀”，提出气虚血瘀的观点，提出补气活血、逐瘀活血两个治疗原则，其创立的补阳还五汤仍为现代医家所习用［16］。1.2.2　现代药理学研究吕琴等［17］总结发现黄芪能促进血流加速、扩充血容量、降低血小板黏附率、抑制血小板聚集、改善微循环，有强心降压利尿、抗组织纤维化及促进红细胞免疫等补血活血作用。另有研究发现，黄芪可通过调控水通道蛋白表达、调节水电解质平衡、调节肠道菌群、修复黏膜损伤等途径发挥其利水消肿作用［18］。现代药理学研究发现，黄芪也可通过调节免疫、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞侵袭与转移和血管生成、抑制肿瘤细胞增殖、调控肿瘤细胞自噬等发挥其扶正抗肿瘤的功效［19］。基于黄芪的药理学功效，其被广泛应用于肿瘤、肝肾疾病、代谢性疾病、心血管疾病等的治疗。如糖尿病肾病有微量白蛋白尿、24 h蛋白尿和肾小球滤过率（GFR）升高、尿微量白蛋白与肌酐比值（UACR）间歇性升高等指征时，用黄芪治疗可保护肾脏组织，改善肾功能，延缓糖尿病肾病的发生发展［20］。肿瘤患者结合临床症状、肿瘤标志物水平、计算机断层扫描（CT）、X射线、磁共振成像（MRI）等影像学检查和病理检查等指征，应用黄芪治疗可改善患者预后，提高患者生活质量，且在肿瘤早期，用量一般以12~30 g为宜，使得攻破并不伤正，中晚期多为30~60 g，有时可达80~100 g，以加大黄芪扶正的力度［21］。针对以心脏收缩舒张功能降低、心肌炎症反应、心脏肥大、血管内皮损伤等病理性改变为主的动脉粥样硬化、高血压、HF等心血管疾病，用黄芪治疗可发挥其抗炎、抗氧化应激、抗纤维化、促进血管生成等作用［22］。结合历代医家对黄芪的应用和现代药理学研究发现，黄芪有益气补虚、补血活血、利水消肿、托毒排脓等功效，凡病见神疲体倦、少气懒言、气短、形体消瘦、面色淡白、舌淡白、脉虚无力等表现，肝肾功能异常、肿瘤标志物异常、心功能降低及心血管病理改变等指征，皆可应用黄芪治疗，其在改善血液流变学、保护心肌损伤、抑制心、肝、肺及肾脏纤维化作用、提高红细胞免疫功能、改善患者生存质量等方面可获良效［14］。1.3　黄芪在HF中的运用HF患者，大多病程较长、病情重，已耗气动血，气血两伤，故以黄芪治疗，可大收益气活血化瘀功效的同时，摄敛耗动漂浮之气、镇守蠢动不安之血，使得气血平和、阴平阳秘，则病体渐安。HF常伴随心肌细胞凋亡坏死、心肌结构改变、心肌纤维化、心肌能量代谢障碍等病理性改变，多项研究证实黄芪在改善心肌能量代谢，加强心脏收缩舒张能力，保护心肌、利尿、抑制心室重构等方面效果显著［23］。黄芪有多种形式可用于HF的治疗，如单味药黄芪水煎剂、黄芪注射液、黄芪颗粒剂等，可通过促进B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）蛋白、Bcl-2相关X蛋白（Bax）、胱天蛋白酶-3（Caspase-3）等多种因子表达，调节腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）/过氧化物酶体增殖物激活的受体α（PPARα）信号通路、蛋白激酶B（Akt）/糖原合酶激酶-3β（GSK-3β）/锌指转录因子（SNAIL）通路等途径发挥改善血流动力学、改善心肌能量代谢、抑制心肌组织重构、保护心肌、促进血管生成的作用，改善心功能，治疗HF［23］。王晶等［24］通过临床研究证明黄芪水煎剂能够抑制HF患者降钙素基因相关肽（CGRP）、神经肽Y（NPY）、心房利尿钠肽（ANP）、C型钠尿肽（CNP）等神经内分泌激素的分泌，减轻心脏负荷，改善心功能，缓解HF症状。孙东［25］通过临床研究发现慢性心力衰竭（CHF）患者应用黄芪注射液可降低各项心室重构指标，从而缓解HF的进展情况。魏冬雪［26］的研究表明黄芪颗粒剂治疗CHF可有效改善患者心功能，且未增加患者药物不良反应。2 黄芪的主要活性成分黄芪化学成分复杂，含有皂苷、多糖、黄酮、氨基酸、黄芪碱、微量元素等物质，其中皂苷类、多糖类和黄酮类化合物被认为是黄芪的主要药效成分［27］。皂苷类成分主要有黄芪皂苷、异黄芪皂苷、大豆皂苷等。多糖类主要有葡聚糖、葡萄糖、鼠李糖、阿拉伯糖、半孚糖等；黄酮类成分主要有槲皮素、山柰黄素、异鼠李素、芦丁、芒柄花素等。黄芪活性成分在缓解HF病理改变，改善心功能，治疗HF方面应用广泛且颇获良效［22］。2.1　黄芪皂苷类成分黄芪中有40余种皂苷类化合物，主要包括黄芪皂苷Ⅰ~Ⅷ、异黄芪皂苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、乙酰基黄芪皂苷、大豆皂苷等［28］，有抗炎、免疫调节、抗氧化、抗细胞凋亡、调节代谢、抗纤维化、抑制肿瘤等作用。研究发现黄芪总皂苷可降低体内脂质过氧化物水平、降低肌酸激酶（CK）活性并调节免疫功能，从而起到补气、延缓疲劳的作用［29］。黄芪甲苷是黄芪皂苷类成分的主要部分，对HF有很好的防治作用，作用机制可能与其抗炎、抗纤维化、抗氧化、抗肿瘤、免疫调节、代谢调节等有关［30］。2.2　黄芪多糖类成分黄芪多糖是黄芪干燥根提取物中的主要活性成分，是黄芪的重要成分之一，有多种药理作用，如缓解炎症性动脉内皮细胞损伤、增强免疫能力、抗炎、抗氧化、降血糖、抗动脉粥样硬化、抗肿瘤等，可以通过抑制氧化应激、细胞自噬、细胞凋亡、心室重构等，从而延缓HF的进展［5］。2.3　黄酮类成分近年来许多研究证实黄芪中黄酮类成分能通过血脑屏障，具有保护血管、扩张毛细血管、疏通微循环的功能［31］，其中槲皮素、毛蕊异黄酮、山柰酚、芒柄花素是报道较多具有抗HF的黄芪活性成分。毛蕊异黄酮是从黄芪当中提取出来的异黄酮类化合物，具有多种生物学效应，具有抗氧化、促进血管新生、抗过敏、抗肝损伤、抗肿瘤及保护内皮细胞等保护作用［32-33］，可通过多种途径参与细胞的增殖、分化、凋亡及免疫调节等许多重要的生物学过程［34］。槲皮素具有预防和治疗心血管多种疾病的作用，有抗氧化应激、抑制炎性反应、调节器官功能等药理活性［35］。王单单等［36］通过网络药理学方法预测发现黄芪的活性成分槲皮素、异黄酮、山柰酚等还可能通过参与细胞能量代谢、神经活性配受体作用、血管内环境变化等生物功能，以及磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/Akt、p38 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和MAPK/核转录因子-κB（NF-κB）等信号通路发挥多靶点、协同作用抗HF的作用。3 黄芪主要活性成分治疗HF的作用机制3.1　抑制炎症反应炎症反应与HF密切相关，对HF的发生、发展和预后有重大影响。许多实验研究都表明HF患者促炎细胞因子水平升高，比如白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-8（IL-8）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）［37］。WANG等［38］通过脂多糖（LPS）诱导的HEpEF模型大鼠和H9c2心肌细胞损伤模型研究发现，黄芪甲苷可下调热休克蛋白70（HPS70）、Toll样受体4（TLR4）、NF-κB抑制蛋白（IκB）激酶β（IKKβ）和NF-κB的蛋白表达，并上调了IκBα的表达，且降低血清中IL-6、IL-β和TNF-α等炎症因子的水平，表明黄芪甲苷可通过抑制miR-1介导的炎症反应来减轻LPS引起的心功能不全。ZHANG等［39］研究发现，黄芪甲苷可通过调控TLR4/NF-κB/PPARα信号通路降低IL-6、IL-1和TNF-α等炎症因子的水平，从而改善心功能、心肌细胞活力，减轻LPS诱导的HEmEF小鼠模型心肌损伤。陈添华等［40］通过体外实验研究发现黄芪多糖可通过抑制TLR4表达，降低TNF-α等炎症因子水平，发挥抵抗血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）刺激引起的心肌细胞肥大及炎症反应的保护作用。REN等［41］研究发现黄芪多糖可以通过下调微小RNA-127（miR-127）、NF-κB、c-Jun氨基末端激酶（JNK）和调节PI3K/Akt信号通路，保护H9c2细胞免受LPS诱导的炎症损伤。槲皮素作为黄酮类化合物，其结构特征决定了可以与活性氧（ROS）结合并保持细胞活力，与大部分其他黄酮类化合物相比，槲皮素具有更高的抗氧化潜力［42］，可通过降低氧化自由基水平，抑制炎症和调控TLR4/NF-κB信号通路、MAPK等分子途径来改善缺血性/再灌注损伤，缓解缺血后HF的进展［43］。张福宸等［44］的研究发现槲皮素可降低HEpEF模型大鼠血清中TNF-α水平，抑制TNF-α介导的炎症反应而改善心脏功能。毛蕊异黄酮及其衍生物具有潜在的抗炎作用，研究表明抑制NF-κB信号通路可能是毛蕊异黄酮抗炎作用的主要机制［45］。DONG等［30］的研究表明毛蕊异黄酮可通过抑制NF-κB和MAPK信号通路相关蛋白的表达，减少LPS诱导的单核巨噬细胞（RAW264.7）细胞中促炎因子前列腺素E2（PGE2）、TNF-α、IL-1β和IL-6的产生，从而抑制炎症反应。3.2　抑制心肌细胞凋亡心肌细胞凋亡在HF的演变发展中起了关键性的作用，大量人体心肌细胞凋亡是HF时细胞功能异常的主要原因。在HF发生发展过程中心肌细胞供血不足、耗氧量增加、血管负荷加重等因素会加快心肌细胞凋亡，从而加重心室重构，因此抑制心肌细胞凋亡是目前HF研究的靶点之一［46］。TLR4基因的激活可能触发心肌细胞中NF-κB的表达，最终诱导心肌细胞凋亡，实验研究证实黄芪甲苷可以下调TLR4/NF-κB信号通路相关蛋白的表达，抑制心肌细胞凋亡，保护心肌细胞［47］。CAO等［48］的体内外实验的研究结果表明，黄芪多糖可以通过调节AMPK/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）途径缓解阿霉素诱导的大鼠心肌细胞损伤模型和HEmEF模型小鼠的细胞过度凋亡，发挥治疗HF的作用。王忠庆等［49］的研究表明黄芪多糖能够通过调控高迁移率族蛋白B1（HMGB1）/TLR4/NF-κB信号通路，抑制细胞凋亡和自噬活性，从而修复缺氧/复氧诱导H9c2心肌细胞的损伤。谭鑫等［35］通过生物信息学分析推测槲皮素可能通过多种途径治疗HF，并通过实验研究验证了槲皮素可能通过调控Akt1/内皮型一氧化氮合成酶（eNOS）/基质金属蛋白酶-9（MMP-9）信号通路抑制心肌细胞凋亡，进一步改善HF的病理生理改变，从而改善HF。一项体外研究证明毛蕊异黄酮可以抑制氧化应激诱导的H9c2心肌细胞凋亡，其对心脏的保护作用是通过雌激素受体α（ERα）与ERβ结合并上调其表达，从而激活Akt信号通路［50］。3.3　抑制心肌细胞自噬心脏中心肌细胞自噬与HF的发生和进展关系密切，维持心肌细胞的适度自噬对维持心脏正常功能有重要意义。ZHANG等［39］和WANG等［51］的实验研究结果表明在LPS诱导的HF模型大鼠和心肌细胞损伤模型中，黄芪甲苷能够降低自噬相关基因（Beclin1）和微管相关蛋白1轻链3Ⅱ（LC3Ⅱ）、微管相关蛋白1轻链3Ⅰ（LC3Ⅰ）蛋白等与自噬相关的蛋白表达水平，而升高自噬标志蛋白p62蛋白表达水平，从而调节细胞自噬以防治HF。张斌等［52］的实验结果表明黄芪甲苷可通过激活PI3K/Akt信号通路，抑制缺氧/复氧损伤后的心肌细胞自噬基因LC3Ⅱ和p62 mRNA和蛋白、UNC-51样激酶1（ULK1）蛋白的表达，从而降低心肌细胞自噬水平，保护心肌细胞免受缺氧/复氧损伤。陈广琴等［53］通过腹主动脉缩窄术构建大鼠心肌肥厚模型，并用黄芪多糖干预后发现其可能通过激活AMPK过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子-1α（PGC-1α）信号通路调控大鼠自噬水平，从而对心肌起保护作用。3.4　改善心肌能量代谢心脏是一个非常高能量消耗的器官，必须不断产生ATP来支持肌肉收缩和放松。大约有70%的ATP来自脂肪酸的β-氧化，脂肪酸β-氧化对整体ATP产生的贡献甚至可以达到心脏总能量需求的几乎100%。在HF的病理进展过程中，心肌细胞的能量代谢模式逐渐改变，葡萄糖的比例增加，脂肪酸β-氧化的比例降低［54］。ZHANG等［39］的研究表明黄芪甲苷可通过调节TLR4/NF-κB/PPARα信号介导的能量生物合成，改善心肌能量代谢来减轻脂多糖诱导的心肌损伤。DONG等［55］和TANG等［56］通过体内外研究发现黄芪甲苷可激活PPARα将糖酵解转换为脂肪酸β氧化，改善线粒体功能和HF中ATP酶的效率，增加心脏能量的产生，从而减轻HF症状。黄芪多糖可通过调节TNF-α/PGC-1α信号通路，增加ATP合酶的σ亚基（ATP5D）、PGC-1α和丙酮酸脱氢酶激酶4（PDK4）在组织和新生大鼠心室心肌细胞中的蛋白表达，改善心肌能量生物合成来减弱异丙肾上腺素诱导的心脏肥大［57］。刘莉莉等［58］研究表明黄芪多糖可通过激活AMPK/PGC-1α信号通路改善HEmEF大鼠心功能及心肌细胞能量代谢，减轻心肌细胞线粒体结构破坏及心肌组织病理变化。张良等［59］通过网络药理学结果推测槲皮素可通过多靶点-多途径-多通路治疗HF，并用体外实验验证了其可通过调节MMP-9、EGFR等关键基因，干预能量代谢调控等生理过程治疗HF。林安贵等［60］的研究表明，槲皮素可通过抑制蛋白质分解、加强三羧酸循环和增加脂肪动员调节小鼠的能量代谢。3.5　抑制心肌纤维化心肌纤维化导致室壁僵硬度增加，心肌细胞比例减少而降低心室的顺应性，导致收缩障碍，影响心肌正常的舒缩功能，从而引发HF［61］。CHENG等［62］的研究发现黄芪甲苷有缓解急性心肌梗死诱导的HF大鼠心肌纤维化和改善心肌超微结构损伤的心脏保护作用，进而减轻心肌胶原沉积以改善心功能。魏斓等［63］通过实验研究发现黄芪甲苷可通过调控Akt/GSK-3β/SNAIL信号通路蛋白表达抑制心肌纤维化，进而改善HEmEF模型小鼠心功能。张石在等［64］的研究表明黄芪多糖调控转化生长因子-β1（TGF-β1）和NADPH氧化酶4（Nox4）/Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路抑制主动脉弓缩窄诱导的心肌细胞肥大和纤维化，从而发挥对心肌重构小鼠模型的心肌保护作用。朱晓雨等［65］通过实验研究证明黄芪多糖可通过调控TGF-β1/Smads信号通路缓解异丙肾上腺素诱导的心肌纤维化。焦美等［66］的实验研究证实了槲皮素可通过调控TGF-β1/Smad3信号通路改善HEmEF模型大鼠心肌纤维化。李敏［67］的研究表明槲皮素及其糖苷衍生物芦丁可以抑制异丙肾上腺素（ISO）诱导的心肌纤维化，且槲皮素对心肌纤维化的抑制作用优于芦丁，其作用机制可能与调控ROS介导的MAPK信号通路有关。WANG等［68］验证了槲皮素可通过抑制小鼠心脏Ⅰ/Ⅲ型胶原mRNA表达发挥对血管紧张素Ⅱ诱导的纤维化的抑制作用。3.6　抑制心脏肥大闫磊［69］的实验研究表明槲皮素能够显著抑制自发性高血压（SHR）心肌肥厚模型大鼠心肌细胞肥厚，其作用机制可能是通过激活PPARγ，下调转录调控蛋白AP-1家族原癌基因c-Fos、c-Jun蛋白及ANP、BNP mRNA的表达，从而达到减轻心肌肥厚的作用。包龙棠［70］的实验研究证实了毛蕊异黄酮可通过抑制MAPKs和Akt信号通路的活化，减轻IOS诱导的小鼠心肌肥厚，从而改善心功能。黄芪主要活性成分成分治疗HF的作用机制总结见表1。10.13422/j.cnki.syfjx.20231102.T001表 1黄芪主要活性成分成分治疗HF的作用机制Table 1Action mechanism of active components of astragalus membranaceus in treating HF功效实验模型HF类型机制成分参考文献抑制炎症反应LPS诱导的心功能不全大鼠模型和H9c2心肌细胞损伤模型HEpEF抑制miR-1介导的炎症反应，上调IKBα的表达，下调HPS70、TLR4、IKKβ和NF-κB的蛋白表达。降低IL-6、IL-β和TNF-α等炎症因子水平黄芪甲苷［38］LPS诱导的心功能不全小鼠模型和H9c2心肌细胞损伤模型HEmEF调控TLR4/NF-κB/PPARα信号通路，降低IL-6、IL-1和TNF-α等炎症因子水平黄芪甲苷［39］AngⅡ诱导的大鼠心肌细胞肥大模型-抑制TLR4表达，降低TNF-α炎症因子水平黄芪多糖［40］LPS诱导的H9c2心肌细胞损伤模型-调控PI3K/Akt信号通路，下调miR-127、NF-κB、JNK表达黄芪多糖［41］左前降冠状动脉结扎诱导的CHF大鼠模型HEpEF下调TNF-α表达槲皮素［44］LPS诱导的RAW 264.7巨噬细胞损伤模型-抑制NF-κB和MAPK信号通路相关蛋白毛蕊异黄酮［30］抑制心肌细胞凋亡无血清培养诱导的心肌细胞凋亡模型-调控TLR4/NF-κB信号通路，下调TLR4和NF-κB的表达黄芪甲苷［47］阿霉素诱导的大鼠心肌细胞损伤模型和HF小鼠模型HEmEF调控AMPK/mTOR信号通路，抑制AMPK活化，促进mTOR激活黄芪多糖［48］缺氧/复氧诱导H9c2心肌细胞的损伤模型-抑制HMGB1/TLR4/NF-κB信号通路黄芪多糖［49］戊巴比妥钠诱导的H9c2心肌细胞损伤模型-调控Akt1/eNOS/MMP-9信号通路槲皮素［35］缺氧复氧诱导的H9c2心肌细胞凋亡模型-激活心肌细胞ERa/b，增强Akt磷酸化毛蕊异黄酮［50］抑制心肌细胞自噬LPS诱导的心功能不全大鼠模型和H9c2心肌细胞损伤模型HErEF调控TLR4/NF-κB/PPARα信号通路黄芪甲苷［39］LPS诱导的心功能不全大鼠模型HEpEF下调Beclin1和LC3Ⅱ/LC3Ⅰ蛋白表达，上调p62蛋白表达黄芪甲苷［51］缺氧/复氧诱导的H9c2心肌细胞模型-激活PI3K/Akt信号通路，抑制LC3Ⅱ和p62 mRNA和ULK1蛋白的表达黄芪甲苷［52］腹主动脉缩窄术构建大鼠心肌肥厚模型-激活AMPK/PGC-1α信号通路黄芪多糖［53］改善心肌能量代谢LPS诱导的心功能不全小鼠模型和H9c2心肌细胞损伤模型HEmEF调控TLR4/NF-κB/PPARα信号通路黄芪甲苷［39］腹主动脉缩窄术诱导的HF大鼠模型HErEF/HEpEF激活PPARα受体，上调MCAD、MCPT1蛋白和mRNA表达黄芪甲苷［55-56］异丙肾上腺素诱导的心脏肥大大鼠模型和大鼠心室心肌细胞（NRVMs）肥大模型-调节TNF-α/PGC-1α信号通路，上调ATP5D、PDK4蛋白表达黄芪多糖［57］复制动脉缩窄术诱导的CHF大鼠模型HEmEF激活AMPK/PGC-1α信号通路黄芪多糖［58］AngⅡ和异丙肾上腺素诱导的H9C2心肌细胞和血管内皮细胞肥大模型-调控MMP-9、EGFR等蛋白表达槲皮素［59］负重游泳诱导的疲劳小鼠模型-抑制蛋白质分解、加强三羧酸循环，增加脂肪动员槲皮素［60］抑制心肌纤维化主动脉弓缩窄术建立的HF小鼠模型HEmEF调控Akt/GSK-3β/SNAIL信号通路蛋白表达黄芪甲苷［63］主动脉弓缩窄建立的心肌重构小鼠模型HEmEF抑制TGF-β1和Nox4/Akt/mTOR信号通路黄芪多糖［64］ISO诱导的心肌纤维化大鼠模型-抑制TGF-β1/Smads信号通路黄芪多糖［65］腹主动脉缩窄术建立的CHF大鼠模型HEmEF调控TGF-β1/Smad3信号通路，下调TGF-β1、Smad3、p-Smad3、Collagen Ⅰ、Collagen Ⅲ表达槲皮素［66］ISO诱导的大鼠心肌纤维化模型-调控MAPK信号通路，降低ERK、JNK的磷酸化槲皮素［67］血管紧张素Ⅱ诱导的心脏重构小鼠模型和成纤维细胞肥大模型-抑制小鼠心脏Ⅰ/Ⅲ型胶原mRNA表达槲皮素［68］抑制心脏肥大SHR高血压心肌肥厚大鼠模型-激活PPAR-γ，下调AP-1（c-Fos、c-Jun）蛋白及ANP、BNP mRNA的表达槲皮素［69］异丙肾上腺素诱导的心肌肥厚小鼠模型-抑制MAPKs和Akt信号通路的活化毛蕊异黄酮［70］4 结语与展望黄芪作为益气活血类中药，在HF的治疗上已经积累了丰富的临床经验。总结大量研究结果发现，其主要活性成分黄芪皂苷、黄芪多糖、黄酮类化合物可以有效改善心功能，治疗HF。随着黄芪抗HF的作用机制研究越来越多，中药的多靶点、多环节和多层次的起效机制特点也逐渐显现。其中皂苷类成分黄芪甲苷、多糖类成分黄芪多糖、黄酮类成分槲皮素、毛蕊异黄酮等可通过抑制炎症反应、抑制心肌细胞凋亡、抑制心肌纤维化、改善心肌能量代谢、抑制心肌肥厚等途径改善心功能、缓解HF的病理改变。随着中药现代化的推进，黄芪中许多活性成分已被证明可以通过多途径发挥抗HF作用，包括抑制炎症反应、抑制心肌细胞坏死、凋亡、抑制心肌细胞自噬、改善心肌能量代谢、抑制心肌纤维化等。但目前关于黄芪活性成分治疗HF还存在许多可待研究的问题，①目前的研究大多停留在动物和细胞实验上，欠缺临床研究，关于其在体内代谢过程和安全性的报道较少；②关于黄芪活性成分的量-效-毒关系和成药性的研究较少，难以对其进行临床推广；③临床上黄芪多配伍成方使用，黄芪发挥其治疗HF作用的活性成分在复方中的含量及占比、药理作用及机制等需结合中医基础理论进一步探讨。综上所述，黄芪的许多活性成分已被证明对HF及其并发症有重要作用，有丰富的前期基础和广阔的研究前景，因此继续深入开展黄芪及其活性成分治疗HF的相关研究对促进黄芪资源的开发利用、治疗HF新药的研发及临床用药具有重要的指导意义。