纤维化（fibrosis）是组织病理学概念，常因细胞损伤和炎症反应诱发，以细胞外基质过度沉积为基本特征，肺、心血管系统、肝、胰腺［1］、脾［2］、肾、视网膜［3］、骨髓、卵巢［4］等多种组织器官均可发生。纤维化是创伤修复的一种形式，当这种修复失控时（即病理性修复），纤维结缔组织增多，实质细胞减少，则引起器官结构破坏和功能异常，直至器官衰竭，预后不良。流行病学研究显示，纤维化疾病呈全球性分布，且发病率逐年递增［5］，特别是伴随新型冠状病毒（SARS-CoV-2）及其变异株的感染，肺纤维化成为威胁生命的重要并发症之一［6］。已有证据显示，虽然不同组织器官纤维化的临床表现各异，但是存在共同的病理基础——慢性炎症反应中（肌）成纤维细胞［（myo-）fibroblast］过度激活（或极化）和细胞外基质（ECM）过度沉积［7］。其中，整合素（integrin）/转化生长因子（TGF）-β和无翅/整合蛋白（Wnt）1信号途径的激活在增强肌成纤维细胞分化、促进ECM蛋白生成与分泌方面发挥关键作用［8］。目前，TGF-β信号已成为临床抗纤维化治疗的基础药物靶点，如治疗肺、肝、肾纤维化药物吡非尼酮［9］。此外，尚有多酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布（抗肺纤维化）［10］，糖皮质激素、硫唑嘌呤、环磷酰胺等免疫抑制剂的联合使用，以及开发靶向白细胞介素（IL）-11、IL-17A、IL-13等炎性因子的新型制剂。随着抗纤维化治疗研究的不断深入，传统中医药治疗纤维化疾病的优势与特色不断凸显。传统中医理论无“纤维化”之病名，但根据病变部位与临床表现将本类疾病归为“肺痿”“肺痹”（肺纤维化）“胁痛”“黄疸”“肝积”（肝纤维化）“肾络癥瘕”（肾纤维化）等范畴。内邪汇聚、虚实夹杂是本类疾病的共同病理基础。鉴于以上认识，本文从经典理论入手，总结祖国医药治疗纤维化疾病的临床经验，继以现代生物医学研究结果，旨在升华核心思想，为寻找本类疾病新治法（或新治疗药物）、提高临床疗效提供理论参考。1 传统理论对纤维化疾病的认识1.1　有形痼疾发端于虚实转化（肌）成纤维细胞过度活化与ECM过度沉积是引起脏器纤维化的直接原因，且在此之前常有慢性炎症驱动。表明慢性炎症与纤维化疾病之间存在密切的联系。如何从传统中医理论认识该联系？众所周知，红、肿、热、痛和功能障碍是急性炎症的典型临床特征，传统理论认为是体内正气（尤指阳气）与邪气搏结交争的结果。当正气胜于邪气，祛邪外出，则病势向愈，急性炎症症状随之消退。若正虚不胜邪，邪亦不过强，二者“势均力敌”，相持不下，则病势迁延难遇，此时急性炎症向慢性炎症转化。慢性炎症表现虽不如急性炎症显著，即无明显红、肿、热、痛，但邪气稽留，阻碍气血水液运行，停聚血脉则生瘀滞，留驻经络则成水湿痰饮，直观表现即为组织增生。血瘀、痰饮有损气机升降出入，日久气、瘀、痰三者固结难消，进而失荣失养，形成有别于正常组织的结块而丧失正常组织功能，甚至化为癥瘕积聚而成“毒”。中医药理论之“毒”的含义大致有4个方面：一者外来邪气（六淫或疫气）过盛，症状严重［11］；二者体内病理产物（即内生“五邪”）蕴结，日久难以去除［12］；三者药物或有毒物质损伤人体的作用［13］；四者药物治疗疾病的偏性［14］。于纤维化疾病而言，“毒”的第二层含义，即病理产物蕴结，日久难以去除，更符合纤维化病变过程（“日久”“缠绵”）与核心病机（有形实邪聚集）的特点，与硬化、癌变类似［15］，正如《金匮要略心典》所言“毒，邪气蕴结不解之谓”。临床上，肺、肝、肾纤维化伴发癌症者亦不少见。因此不难理解，虚实影响正邪交争之结局，同时左右病势之转归。因虚致实（如正虚邪恋致瘀滞痰饮形成）、由实转虚（如气瘀痰互结致组织失荣失养，加重正虚）贯穿于慢性炎症-纤维化的转化过程，气滞、血瘀、痰浊乃至癥瘕积聚皆为纤维化疾病的关键病理因素。消除此4种病理因素成为目前中医药治疗纤维化疾病的主要思路［16-18］。1.2　“以阳制阴”是传统中医药治疗纤维化疾病的核心思想《黄帝内经·阴阳应象大论》云：“阴阳者，天地之道也，万物之纲纪，变化之父母，生杀之本始，神明之府也。治病必求于本。”意在说明阴阳对于自然界、生命和疾病治疗的重要意义。此处“本”既指阴阳调和的治疗目标，又指阴阳制衡的治疗方法——以阴制阳、以阳制阴。而后《阴阳应象大论》又言：“阴静阳躁，阳生阴长，阳杀阴藏。阳化气，阴成形。”强调阴阳互为根本，又相对独立——原因在于阳主无形（化气），阴主有形（实体）；阳主运行转化，阴主安静凝聚。正如明代张景岳注曰：“阳动而散，故化气，阴静而凝，故成形”。病理状态下，若阳不足，则“化气”失用，运行转化失司，气血津液不循常道，形成气滞、血瘀、痰浊、癥瘕积聚等病理产物，即所谓“阳虚阴结”［19］。这些有形邪气正为“阴”所主宰，体现了“阳不足则阴盛”的失衡状态。对于纤维化疾病而言，气滞、血瘀、痰浊及癥瘕积聚是纤维化疾病发生的关键因素，均为阴性实邪。欲消除“阴邪”之患，须以助阳之法（物）退之。临证时，凡具有“阳”属性的药物——能温煦发散、推动运行、增强转化，皆可酌情用于纤维化疾病的治疗。1.3　辨病与辨证结合，通法之下兼顾脏腑生理特性鉴于脏器纤维化与脏器功能损伤、不良预后关系密切，因此最大限度控制纤维化进展、保护残存脏器功能成为目前临床治疗纤维化疾病的首要目标。不同脏器纤维化的临床表现确有不同，如肺纤维化常有咳嗽、胸闷、短气等症状，肝纤维化可有胁下痞满、口苦等症状，肾纤维化可有浮肿、畏寒肢冷等表现，故除“以阳制阴”通法外，尚需顾及不同脏腑之证候特点，意在有的放矢。祖国医学立足“病证结合”，即通过“辨病”获悉气滞、血瘀、痰浊、癥瘕积聚孰轻孰重，针对这些病理因素施以行气、逐瘀、化痰、消癥之物延缓纤维化病程；联系“辨证”评估患者预后以及病损脏腑生理特性能否维持。遣方用药若能顺应脏腑生理特性，如麻黄-苦杏仁顺应肺之宣发肃降、当归-柴胡养肝血助肝疏泄、冬虫夏草-泽泻-牡丹皮巩固肾之封藏与气化等，则有利于保护病损脏器功能。1.3.1　肺纤维化用药肺纤维化的主要临床表现为咳嗽和进行性呼吸困难。其诱发因素众多，抑或无明显诱因（如特发性肺纤维化），兼杂证候层出不穷［20］。肺纤维化多从肺论治，常涉及肾。辨证分型不外虚实两端。发病初期常见肺气虚（虚）兼见痰浊蕴肺、肺气闭塞（实）。病情深入，痰浊入络，痰瘀互结，肺气虚可转为肺阳虚，或因母病及子而致肺肾两虚（肺失宣肃，肾失纳气）。病程后期，邪已成毒，阴阳俱虚，水湿泛滥［21］。基于上述病机演化，肺纤维化急性加重时可见痰热壅盛或阴虚燥热，抑或实热虚热并见。一项回顾性病例对照研究发现，肺纤维化急性加重的常见证型有肺肾气阴两虚证、痰瘀内阻证、肺气虚证、痰浊阻肺证和痰热壅肺证，印证了前文的分析［22］。治疗方面，体现益气补肺（黄芪、西洋参、红景天）、逐瘀消癥（赤芍、川芎、红花、桃仁、当归尾、土鳖虫、大黄）、化痰通络（浙贝母、全瓜蒌、穿山龙）治法的药物佐以宣降肺气之品（麻黄、苦杏仁、枇杷叶、旋覆花、桔梗、枳壳、地龙），构成化纤固肺方剂的基本框架［23］。1.3.2　肝纤维化用药肝纤维化根据证候特点可分为初期（不典型期）、早期、中期、后期4个阶段。对于轻度肝硬化患者而言，肝纤维化初期无明显不适，或仅有倦怠乏力、食欲减退等非典型症状，常因饮食不节（不洁）、起居不慎所致［24］。肝纤维化早期可出现胁肋不适、恶心、厌油腻、腹胀、腹泻等症状，常有肝郁、脾虚、湿热为患［25-26］。当出现肝区疼痛明显、巩膜黄染并见肝功能生化、影像学检查明显异常时，常提示进入病程中后期，此时痰饮、气滞、瘀血胶结成积且肝肾不足［27-28］。纵观肝纤维化病变可责之“本虚标瘀”［29］。临床研究发现，肝纤维化初期与早期干预有助于控制纤维化进展，尤其对于有慢性病毒性肝炎、寄生虫性肝病、药物性肝损伤、脂肪肝等病史的患者，能有效延长生存期，提高生活质量［30］。肝纤维化初期症状虽不典型，但可提示患者体质与全身健康状态，此阶段正是中医药发挥“防治结合”“既病防变”作用的最佳时机，以调节饮食起居为主，辨证施药为辅。《临证指南医案》指出“肝体阴用阳”。“体阴”是对肝“形质柔软”及“肝藏血，以血为体”（秦伯未《谦斋医学讲稿》）的抽象归纳；“用阳”则是对肝性刚强、喜条达、司疏泄、以气为用的高度概括［31］。“肝体阴用阳”之说将肝的物质基础“肝阴”“肝血”与肝的生理特性“主疏泄”“喜条达而恶抑郁”有机统一，为肝纤维化初期用药提供理论支撑，如理气之柴胡、香附、郁金［32］，调血之川芎、当归、姜黄［33］，可合以白术、陈皮、茯苓运脾除湿，欲“安未受邪之地”［34］。针对肝纤维化早期表现，施以调肝阴血之物（四物汤、二至丸、枸杞子、山茱萸、牡丹皮），畅达肝气之品（柴胡、香附、枳壳、郁金、生麦芽、延胡索、薄荷），辅以苍术、法半夏、山楂消痰建中［35］。对于中后期患者，气滞、血瘀、痰浊日渐深重，癥瘕积聚上升为主要矛盾，气血并调、消癥化积为正当治法［36］，可考虑配伍姜黄、郁金、山楂（活血解郁并行）；莪术、三棱（破血助消积）；蜈蚣、全蝎、土鳖虫（通络助消癥）［37］；鸡血藤（养血通络兼顾）；皂角刺、穿山甲、鳖甲（破痼软坚）［38］。此外，肝纤维化中后期易累及消化、循环、神经、泌尿、内分泌等多个系统，又以消化系功能异常最为显著［39］，传统理论则归纳为“见肝之病，知肝传脾”（《金匮要略·脏腑经络先后病脉证第一》）。肝脾传变，不仅是木郁土虚的五行相乘关系，更是气血运行运化失司的协同关系。“脾主运化”依赖“肝主疏泄”，故“以阳制阴”中常不乏补脾益气之物，一来扶正助驱邪，二来“实脾”防传变。1.3.3　肾纤维化用药肾纤维化是慢性肾病发展的共同结果，与慢性肾衰竭进展密切相关。主要表现为浮肿、泡沫尿、夜尿频、纳差、疲乏等，中后期可出现尿量减少甚至无尿。亦可首发于恶心呕吐、头晕失眠、生殖机能减退等不典型症状。水、电解质紊乱（水钠潴留）与代谢产物蓄积（以含氮代谢产物为主）是引发本病症状的核心问题。从传统中医理论的角度来说，由于“肾者水脏，主津液”（《黄帝内经·素问·逆调论》）且肾又主蛰（藏精）守位（《黄帝内经·素问·六节藏象论》），故以水肿、小便不利为主要证候，兼见神疲乏力、纳差呕恶、男子阳痿早泄、女子月事不调者，常责之于肾气虚或肾阳虚，损及脾、肝、肺。目前，诸多医者将肾虚（后期肾脾肺俱虚）、肾络瘀阻、气滞、水停、湿聚、热结及癥瘕成毒归为本病发生发展的基本病机要素［40］；治则以补肾益气（兼顾脾肺，常用杜仲、巴戟天、淫羊藿、山药、山茱萸、人参、黄芪、白术）［41］、活血行气（常用桃仁、红花、丹参、牡丹皮、大黄、姜黄、赤芍、木香）［42］、利水除湿（常用茯苓、猪苓、泽泻、薏苡仁、砂仁、豆蔻）、疏散郁热（常用枳壳、栀子、淡豆豉）［43］、消癥解毒（三棱、莪术、炮山甲、郁金、皂角刺）为要［44］。武丽萍等［45］运用中国知网、万方、维普数据库检索中医治疗肾间质纤维化的相关文献，发掘分析辨证分型与用药的关系。结果显示，本病标准化证型包含气虚（频次25次）、阳虚（频次10次）、脾肾两虚（频次41次）、血瘀（频次53次）、湿浊（频次26次）、浊毒（频次32次）共6类；血瘀、脾肾两虚为核心证型。血瘀证对应核心药物有大黄、黄芪、丹参，脾肾两虚证对应核心药物有大黄、黄芪、茯苓、淫羊藿。此结论突显脾肾两虚、血瘀在诸多病机要素中的重要意义，为前文的经验总结提供了数据支撑。2 纤维化发生机制与中医药潜在干预途径的研究进展纤维化疾病的发生发展涉及复杂的分子网络调控，涵盖成纤维细胞异质性和可塑性、间充质细胞代谢调节、巨噬细胞介导过程、整合素介导的TGF-β活化、细胞因子干预过程、肠道菌群作用等多个生物学过程［46］。靶向调控这些过程正是目前抗纤维化药物发现的重要策略。作为天然化合物的宝库，中医药凭借多成分、多系统、多靶点的治疗特点，在纤维化疾病治疗领域逐渐崭露头角。从单味药到复方、从粗提物到单体成分，中医药抗纤维化效应的分子机制正逐步被揭示。已有证据表明，中药制剂可通过纤维化相关分子信号［如TGF-β/果蝇蛋白同源物（Smad）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）、刺猬蛋白（Hedgehog）、Wnt/β-连环连接蛋白（β-catenin）等］、炎症细胞因子等途径调控成纤维细胞活性，抑制器官纤维化进程。随着研究的深入和新技术的应用，具有抗纤维化活性的中药成分或组分不断涌现，作用机制的内涵亦不断丰富和扩展。2.1　TGF-β信号通路TGF-β广泛参与纤维化疾病的发生机制，以靶向调控成纤维细胞为主，同时参与调节免疫细胞的趋化作用［47］和细胞外基质的沉积［48］。TGF-β驱动的纤维化通过Smad依赖或非依赖途径介导，并由共受体和相互作用网络调节［49］。共受体即TGF-β受体（TGF-βR）参与形成的复合物，包括Ⅱ型TGF-βR（TGF-βRⅡ）-间变性淋巴瘤激酶（ALK）5复合物和TGF-βRⅡ-ALK1复合物。ALK5激活下游Smad2/3；ALK1激活下游Smad1/5/8。现已明确TGF-βRⅡ-ALK5-Smad2/3轴在纤维化中的作用，但TGF-βRⅡ-ALK1-Smad1/5/8轴的潜在意义尚未完全解析。TGF-β介导的非Smad级联激活也有助于纤维化进展，包括PI3K、Ras同源基因家族成员A（RhoA）、细胞-Abelson基因（c-Abl）、转化生长因子激酶（TAK）1及下游p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）、细胞外调节蛋白激酶（ERK）等信号分子。这些信号分子与受体激活的Smad（R-Smad）形成广泛的相互作用网络［50］。纤维化TGF-β信号也可通过辅助受体调节，如内皮糖蛋白（endoglin）［51］、Ⅲ型TGF-βR［TGF-βRⅢ，即β-聚糖（betaglycan）］［52］和骨形态发生蛋白和激活素膜结合抑制因子（BAMBI）［53］。鉴于TGF-β信号在纤维化病变中的重要作用及其与其他信号网络的广泛交叉，靶向该信号是治疗纤维化疾病的重要策略之一。LUO等［54］运用体内（大鼠单侧输尿管梗阻手术模型）和体外［TGF-β1诱导人肾皮质近曲小管上皮细胞HK-2发生上皮-间质转化（EMT）］模型探究土茯苓总黄酮（PTFS）治疗肾间质纤维化效应和作用机制。结果显示，PTFS可降低α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）表达，增加上皮钙黏蛋白（E-cadherin）表达，抑制TGF-β1诱导的EMT进展。该效应与减弱TGF-β1/Smad信号及阻断微小核糖核酸（miR）-21/磷酸酯酶与张力蛋白同源物（PTEN）/PI3K/Akt信号传导有关。此外，积雪草［55］、地参［56］等中药针对不同诱因所致的肾纤维化亦表现出抗肾纤维化治疗效应，作用机制涉及TGF-β/Smad3（Smad2/4）/Smad7、ERK1/2等信号功能的调节。LI等［57］运用博来霉素（BLM）诱导的特发性肺纤维化大鼠模型与TGF-β1诱导的人胚肺成纤维细胞（HFL-1）模型研究豆科植物镰形棘豆（即藏族药莪达夏）总黄酮提取物（FOFB）的抗肺纤维化效应。结果显示，FOFB或含药血清显著抑制造模所致TGF-β、磷酸化（p）-Smad2、p-Smad3表达升高与Smad7表达降低，同时促进HFL-1细胞凋亡。提示TGF-β/Smad信号是FOFB的潜在干预靶点。苦参素（即氧化苦参碱）通过降低TGF-β/Smad信号关键分子TGF-β1、p-Smad2和p-Smad3的表达和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达以改善诱导性肺纤维化的病理改变［58］。此外，麦味养肺汤［59］、新复方鳖甲软肝片［60］和芍药根的无芍药苷提取部位［61］抗纤维化效应均与TGF-β/Smad调节有关。2.2　Wnt信号通路Wnt信号通路广泛存在于不同细胞类型和组织，参与胚胎和器官发育、调节干细胞多能性以及影响多种细胞的增殖、分化、极化、迁移、凋亡等过程［62］。Wnt信号通路也是纤维化进程的重要环节之一［63-65］。Wnt与其他信号分子构成调控网络，包括经典Wnt信号通路（即Wnt/β-catenin）［66］、Wnt/PCP（平面细胞极性途径）［67］和Wnt/钙离子（Ca2+）（由Wnt5a和Wnt11激活）［68］。其中，Wnt/β-catenin途径被证实与TGF-β活性相关［69-70］，因此，Wnt/β-catenin也作为抗纤维化治疗的重要靶点之一［71］。中药马鞭草活性单体5-羟基马鞭草苷通过靶向糖原合酶激酶（GSK）-3β（一种参与降解β-catenin的磷酸激酶）并提高后者活性，抑制下游蛋白β-catenin表达，同时降低细胞周期蛋白（Cyclin）-D1和细胞-髓细胞瘤病病毒致癌基因（c-Myc）表达水平，从而抑制四氯化碳（CCl4）诱导肝纤维化模型小鼠α-SMA和胶原Col1α1升高，并抑制肝星状细胞增殖和活化［72］。类似地，经典中药复方乌梅丸通过下调TGF-β/Smad和Wnt/β-catenin通路活性缓解慢性结肠炎相关的肠道纤维化［73］。2.3　河马（Hippo）信号通路Hippo最初是在黑腹果蝇中发现的，是一个进化上保守的信号通路，调控细胞生长、细胞命运、器官大小和再生等多种生物学过程［74］。哺乳动物Hippo通路的核心包括一个激酶级联巨噬细胞刺激蛋白（MST）1/2和大肿瘤抑制因子（LATS）1/2，以及下游效应子（转录共激活因子）Yes相关蛋白（YAP）和磷脂-溶血磷脂转酰酶（TAZ）［75］。Hippo通路的功能涉及细胞增殖、存活、运动、细胞干性和分化的转录程序的调节［76］。目前有研究表明，Hippo通路在组织纤维化过程发挥不可忽视的作用［77-78］；靶向Hippo信号通路有望成为治疗纤维化疾病的理想策略。DU等［79］基于BLM诱导大鼠肺纤维化模型观察中药淫羊藿活性成分淫羊藿苷对肺纤维化的干预作用。结果显示，淫羊藿苷可减少BLM所致胶原沉积和炎症反应。京都基因与基因组百科全书（KEGG）分析和免疫组化提示淫羊藿苷抗肺纤维化效应与抑制Hippo通路的核心转录调节因子YAP的表达有关。2.4　PI3K/Akt和MAPK信号通路经典信号通路PI3K/Akt和MAPK位于TGF-β信号的下游，在纤维化的非Smad级联激活机制中扮演重要角色。抑制PI3K/Akt和（或）MAPK通路活性有助于改善纤维化表型。LI等［80］基于急性肾损伤大鼠模型探究川芎-大黄药对的肾保护及抗肾纤维化作用。川芎-大黄药对有效逆转造模所致p-p38/p38 MAPK值、抑癌蛋白p53、B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）相关X蛋白（Bax）表达水平升高和Bcl-2水平降低，即调控p38 MAPK/p53信号通路，解释了该药对降低模型大鼠肾功能指标的潜在分子机制。另外，大黄蜇虫片能灭活肝星状细胞（HSC），从而减轻CCl4诱发的大鼠肝纤维化，该药物对HSC的抑制作用与下调PI3K/Akt通路活性相关［81］。当归-川芎药通过对干预ERK1/2/Akt通路信号，抑制纤维化标志物和促炎因子表达，减少胆汁酸积聚以预防肝纤维化进展［82］。复方丹参片抗肝纤维化分子机制可能与调控叉头转录因子O型（FoxO）和MAPK信号通路活性有关［83］。2.5　刺猬（Hedgehog）信号通路与Wnt、Hippo信号类似，Hedgehog（Hh）信号调控胚胎发育及发育后细胞生长与增殖。该信号通路由Hh配体［包括Sonic Hh（SHh）、Indian Hh（IHh）、Desert Hh（DHh）3种亚型］、细胞膜受体Patched（Ptch）、Smoothened（Smo）及下游胶质瘤相关癌基因同源1/2/3（Gli1/2/3）蛋白、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Fused（Fu）、负调控蛋白Suppressor of Fused（SuFu）、驱动蛋白家族成员7（KIF7）、蛋白激酶A（PKA）组成［84］。Hh可与Ptch结合，解除对Smo的抑制，Smo触发SuFu与Gli解离，形成GliA，从而激活核内靶基因［85］。既往研究提示Hh信号的激活参与了上皮-间质转化和细胞外基质过度沉积；阻断Hh信号可消除上皮-间质转化的诱导，改善组织纤维化［86］。HE等［87］基于BLM诱导的肺纤维化小鼠模型探究传统草药香青兰的总黄酮提取物（TFDM）抗肺纤维化效应及其作用机制。表型研究显示，TFDM显著改善小鼠肺功能，降低炎症因子含量，减轻炎症；显著降低Ⅰ型胶原蛋白、纤维连接蛋白和α-SMA的表达。分子机制研究发现，TFDM通过降低SHh、Ptch1和Smo蛋白表达，干扰Hh信号，进而抑制下游靶基因Gli1表达，改善肺纤维化。同样，柴胡皂苷B2［88］、山奈酚［89］、原花青素B2［90］等中药活性成分通过Hh信号途径发挥抗组织纤维化作用。2.6　肾素-血管紧张素系统（RAS）RAS由肾素、血管紧张素转换酶（ACE）、血管紧张素原组成，是维持血压、水电解质平衡的内分泌系统。肾素分解血管紧张素原生成血管紧张素Ⅰ（AngⅠ），再通过ACE作用形成血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）。目前认为，AngⅡ与血管紧张素1型受体（AT1R）结合可单独或与TGF-β协同诱导肺纤维化、腹内纤维化、系统性硬化症等多种纤维化疾病［91］。有趣的是，AngⅡ与血管紧张素2型受体（AT2R）结合可拮抗纤维化进程［92］。因此，干预RAS系统（调节AngⅡ活性）可能成为治疗纤维化疾病的新选择。LI等［93］在研究三七皂苷治疗BLM诱导大鼠肺纤维化时发现，三七皂苷可改善模型大鼠肺功能，降低肺系数，减轻肺泡炎症和纤维化程度，下调神经钙黏蛋白（N-cadherin）表达并上调E-cadherin表达。这些治疗效应与调节ACE/AngⅡ/AT1R轴和ACE2/Ang（1~7）/MasR轴的功能平衡有关。吉晶等［94-95］运用肾切除法建立肾纤维化大鼠模型，探究经验方剂抗纤灵方对肾纤维化的治疗效应与作用机制。研究发现，抗纤灵方可从ACE/AngⅡ/AT1R轴、TGF-β1/Smad2/3/7通路2条途径发挥肾功能保护和抗肾纤维化作用。除上述分子途径外，中药抗纤维化作用机制尚涉及抗炎/免疫调节、抗衰老、代谢调控、细胞周期干预、脏器功能保护及多通路调节。相关作用机制总结见增强出版附加材料。3 总结与展望纤维化疾病可发生在不同组织器官。这类疾病既有共同的病理学基础，又因器官生理差异而继发不同的症状及关联不同的临床预后。传统中医理论将气滞、血瘀、痰浊、癥瘕积聚视为纤维化疾病的基本病机要素，因此针对这4种病机要素的遣方用药是本类疾病的治疗关键。以阴阳属性而论，“以阳制阴”是中医药治疗纤维化疾病的高度概括。临证时尚需考虑患者体质、诱发因素、兼夹证候，同时顺应脏腑的生理特性（如气机升降出入），发挥“整体辨证”特色。分子机制研究的深入为阐释中医药抗纤维化效应提供具象视角。调控纤维化信号通路并干预炎症、氧化应激、细胞周期、细胞死亡等过程，是中医药治疗纤维化疾病“多层次、多靶点”的重要体现。随着新技术、新概念的不断引入，中医药治疗纤维化疾病的作用机制不断丰富和延伸，有望勾勒出中医药抗纤维化效应的分子全景图，为寻找新型抗纤维化药物提供理论支撑。