心律失常是指心脏表现出冲动的起源部位、心动频率、节律、冲动传导和兴奋次序异常，临床常以心率异常分为快速性心律失常和缓慢性心律失常。几乎每个人在一生中都会经历不同程度的生理或病理性的心律失常，由于心脏电活动紊乱、炎症或心肌纤维化、线粒体能量代谢紊乱等病理性心脏重构后诱发的恶性心律失常引起的心源性猝死的患者大约占80%［1］。心律失常属于中医“心悸”范畴，其中快速性心律失常以气阴两虚证为主证［2］，缓慢性心律失常也常见气阴两虚证患者［3］，此类病证的基本治则应以益气养阴为主。生脉散是益气养阴之经典方剂，但目前对于生脉散治疗心律失常的作用机制尚需系统性综述。故本文旨在综述气阴两虚型心律失常的发病机制、生脉散及各有效成分干预心脏重构的研究进展，并对生脉散治疗心律失常的现代生物学机制进行探析，为心律失常的中医药临床治疗提供理论依据。1 心律失常的中医认识心悸病名首见于《伤寒杂病论》，称为“心动悸”“心下悸”“心中悸”“惊悸”［4］，主要表现为脉律不齐。随后诸代均沿用该病名，并将病情严重者称为“怔忡”。心悸是一种以症状特征命名的疾病，并不单见于心系疾病，还可见于其他以心悸为主症的内科杂病的特定阶段，因此心悸的病因病机复杂，历代医家对该病病因病机也各执一见。目前比较统一的观点，心悸是本虚标实之证，气血不足，阴阳亏损为本；气滞、血瘀、痰浊、水饮为标。临床研究中气阴两虚的患者较为常见，本文遂详述此证［5］。《黄帝内经·素问·宝命全形论篇》云：“天地合气，命之曰人”。气是生命的本质，气的“升降出入”决定人体的脏腑和生理功能的变化。心悸往往是脾胃先虚致使气机失常而后心功能下降尤甚的表现，正如李东垣在《脾胃论》中提到：“善治斯疾者，惟在调和脾胃，使心无凝滞”。故心病的治疗应重视补养脾胃［6］，长养气机。清代名医黄元御在《四圣心源》中总结人体周身之气化规律并发展出“一气周流”理论［7］，即脾藏作为枢纽，主管中气的升降沉浮之变化，以中气升清降浊，化生万物。杜武勋教授［8］在“一气周流”的理论模型上，将心悸气阴两虚证的核心病机归于“中气不健，心肾不交”：中焦脾胃运化失司，气虚使三焦气机循环不畅，使得心火难以下温肾水，肾水难以上济心火。长此以往，三焦、阴阳失衡，于上焦表现出燥热阴虚火旺之症，见心悸失眠、烦躁不安、胸闷气短、头晕耳鸣、口干口渴等气阴两虚表现。现代心血管疾病临床讲求病证结合［9］。一方面，按心动频率异常论治心悸，以窦速、房早、房扑、房颤、室速、室早等为一类的快速性心律失常在古籍中未专论详述，后人参考《黄帝内经》原文“胃之大络，名曰虚里，贯鬲络肺，出于左乳下，其动应衣，脉宗气也……绝不至曰死”，认为心动异常大多由“宗气泄”而诱发［10］，是气虚的一种表现；《圣济总录》提出心悸的发生“每本于心气之不足”，更强调心气虚是心悸的根本原因。另一类以窦缓、传导阻滞、逸搏等为主要病型的缓慢型心律失常，临床上多见于老年人，病证多见心肾阳虚，也主要由气阴两虚日久发展而来。《伤寒明理论·悸》云：“其气虚者，由阳气内弱，心下空虚，正气内动而悸也”。对于一些罕见心律失常，如长QT间期综合征（LQT），有学者认为“宗气不守”是该病主要病机，是脾胃失司、中气不健的一种表现，临床常以益气养阴论治［11］。另一方面，将心悸分为器质性与功能性论治［12］。器质性心悸多合并于冠心病、风心病、病毒性心肌炎。继发于冠心病者以气虚血滞多见，治以“七分益气，三分活血”，还有痰瘀互结者均兼有不同程度的气虚证。“气能行血”，气虚则无力推动血液营养周身，停滞结瘀。“热与血结”，热蕴日久，便会灼伤阴液，酿液为痰。继发于风心病者多伴肺郁咳血，继发于病毒性心肌炎则是由邪热侵心所致。功能性心悸多见于自主神经系统紊乱，以快速性心律失常论治。综上所述，中气不健、心阴不足导致各种心律失常的发生，在临床中多见气阴两虚病人主诉心悸等症状。气阴两虚型心律失常在发生发展中常兼夹气滞、血瘀、痰浊、水饮等实邪，并随不同人的体质、环境、生活习惯而演变为不同的证型。虽也有因其他外感邪气或脏腑累及表现出不同证的，但以主治气阴两虚证的中药方剂为现代药理研究的着手点，具有较为科学的理论基础。2 生脉散方解与临床治疗应用生脉散是主治气阴两虚证的代表方剂，原方收录于金代张元素的《医学启源》，由人参、麦冬、五味子组成。其中人参为君，补脾益肺，斡旋中焦，使周身气机通利，在方中行大补元气之功，《本草经疏》称其“回阳气于垂绝，却虚邪于俄顷”；麦冬以其阴柔之性，养阴生津润燥，与人参一君一臣效倍加；五味子收耗散之气为佐。以上3味药，行补、润、敛三功，《古今名医方论》言：“三气通而三才立，水升火降，而合既济之理矣”。因其益气养阴之功佳，历代医家用其治疗气阴两虚证屡试不爽。现代临床中，生脉散主要有以下3种用法：（1）换人参为红参，配臣药麦冬研制的参麦注射液。马文霞等［13］进行随机对照临床试验，纳入冠状动脉粥样硬化性心脏病合并缓慢型心律失常患者240例，治疗组以参麦注射液静滴，结果显示参麦注射液组患者心率提高，症状皆明显改善。（2）以原方化裁研制的中成药：①生脉注射液：董佰冰等［14］筛选并纳入Meta分析18项研究，包括1 332例缓慢性心律失常患者，治疗组使用生脉注射液联合常规西药治疗，结果提示，相较于单用西药治疗，生脉注射液提升患者平均心率的效果更优，且具有安全性。②参松养心胶囊：《中成药治疗室性早搏临床应用指南（2020年）》提出：对于气阴两虚型的室性早搏患者，推荐使用参松养心胶囊，可改善心慌、胸闷等临床症状。③益心舒：傅梦薇等［15］通过Meta分析联用益心舒胶囊干预室性期前收缩的有效性与安全性，纳入13项随机对照研究，共涉及1 513例室性期前收缩患者，结果提示联用益心舒胶囊能有效降低室早发生频率，提高Lown分级，从而降低室性期前收缩危险程度。（3）合用他方或西药。徐永福［16］以苓桂术甘汤合生脉饮加减治疗缓慢型心律失常患者，4周后，治疗组总有效率明显高于对照组。王喜玲等［17］选取162例冠心病室性早搏患者作为研究对象，以生脉饮联合胺碘酮作为治疗组，结果显示治疗组室性早搏次数显著下降，各项心功能指标均显著优于对照组。3 生脉散有效成分治疗心律失常的研究进展多年研究表明心律失常发生的机制主要是异常的冲动触发与异常的基质的结合过程。冲动触发活动指心肌细胞动作电位在时间和空间上发生了异常激活，可概括为2个方面：一是自律性，表现为窦房结作为正常心电活动的起始部位，窦房结细胞自律性受到抑制使窦性起搏障碍，此时若心脏其他组织的潜在起搏点兴奋性增高至冲动阈值，发生异位起搏，异位起搏频率超过窦房结时则主导心律，临床上异位起搏连续发放3次以上称为逸搏性心律。二是触发活动，常引发心动过速，主要包括发生在动作电位2、3相的早后除极（EAD）和4相复极化完成后的迟后除极（DAD），而3相晚期早后除极（Late-Phase 3 EAD）在副交感神经亢进引起动作电位时程（APD）缩短和交感神经亢进提高胞浆钙离子浓度时触发，但触发过程中肌浆网钙释放正常［18］。基质异常指冲动传导异常，常表现为传导阻滞或折返活动，这是缓慢和快速性心律失常发生的主要机制。造成心律失常的因素有很多，但总体可以归纳为6类：电生理重构、生化重构和结构重构的直接影响，亚细胞重构、自主神经失调及能量代谢异常的间接影响。以往有不同学者开展了生脉散化学成分鉴定，结果显示主要成分为人参皂苷、甾体皂苷、高异黄酮类化合物和木脂素等［19-22］，这些成分在以上各类心脏生理重构的调控过程中发挥着至关重要的作用（见表1）。10.13422/j.cnki.syfjx.20231101.T001表 1生脉散治疗心律失常的作用机制Table 1Summary of mechanisms of Shenmaisan in treatment of arrhythmia类别中药或中成药有效成分模型药理作用信号通路作用机制参考文献电生理重构人参人参皂苷Rb1新西兰大白兔左心室肌细胞L型钙电流（LTCC）失活↑；细胞内钙容量（［Ca2+］i）↓；钠电流（INa）↓；动作电位幅值（APA）、动作电位0相上升速度（Vmax）、APD↓；DAD↓-①抑制钠离子通道表达；②促进L型钙通道失活，维持细胞内钙稳态［24］人参皂苷Rg3非洲爪蟾蛙卵母细胞快速激活钾电流（Ikr）↑；缓慢激活钾电流（Iks）↑-促进钾离子通道表达［26-27］人参皂苷Re成年豚鼠心室肌细胞LTCC↓；Iks↑一氧化氮（NO）/环磷酸鸟苷（cGMP）/LTCC；NO/Iks①抑制L型钙通道；②促进钾离子通道表达［29］人参皂苷Rg2CaCl2诱导的心律失常SD大鼠；Bay-K8644孵育的H9c2细胞磷酸化钙离子/钙调蛋白依赖激酶δ（p-CaMKⅡ-δ）↓-抑制CaMKⅡ，维持细胞内钙稳态［31］人参总皂苷（Re、Rb2、Rc、Rd、Rf、Rb1）异丙肾上腺素（ISO）诱导心律失常SD大鼠心室肌细胞LTCC↓；［Ca2+］i↓；细胞收缩力↓-抑制L型钙通道，维持细胞内钙稳态［30］五味子五味子乙（SchB）SD大鼠心室肌细胞INa↓-抑制钠离子通道表达［25］麦冬麦冬皂苷D（OP-D）血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）孵育的H9c2细胞［Ca2+］i↓；肌浆网钙泵（SERCA2a）、受磷蛋白（PLB）、雷诺丁受体2（RyR2）、磷酸化他克莫司结合蛋白12.6（FKBP12.6）↑；内质网钙离子结合分子伴侣（GRP78）、内质网应激相关蛋白（CHOP）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）、胱天蛋白酶-12（Caspase-12）↓细胞色素P450（CYP2J3）/环氧二十碳三烯酸（EETs）①维持细胞内钙稳态；②抗细胞凋亡；③缓解内质网应激［32］生化和结构重构人参人参皂苷ReAngⅡ灌注的SD大鼠缝隙连接蛋白40（Cx40）、Cx43↑；p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）、核转录因子-κB（NF-κB）、转化生长因子-β1（TGF-β1）、Ⅰ型胶原蛋白（Collagen Ⅰ）、基质金属蛋白酶-2（MMP-2）↓；过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）↑PPARγ；p38 MAPK/NF-κB/TGF-β1/MMP-2①抗炎；②抗心肌纤维化［35］人参皂苷Rg1缺血再灌注（I/R）SD大鼠PPARγ、NF-κB、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）↓；室性心动过速发生次数、持续时间↓PPARγ/NF-κB①抗炎；②抗心肌缺血［36］五味子五味子乙素I/R SD大鼠B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）↑；Bcl-2相关X蛋白（Bax）↓；磷酸化蛋白激酶B（p-Akt）↑；Caspase-3↓磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/Akt①抗细胞凋亡；②抗心肌缺血［39］麦冬麦冬皂苷D缺氧复氧（H/R）诱导的损伤H9c2细胞TNF-α、IL-1β、PI3K↓；超氧化物歧化酶（SOD）↑-①抗细胞凋亡；②抗氧化；③抗炎［40］麦冬多糖（MDG-1）H/R诱导的损伤H9c2细胞Bcl-2↑；NF-κB↓；活性氧（ROS）↓分泌型糖蛋白（Wnt）/β-连环蛋白（β-catenin）；NF-κB①抗细胞凋亡；②抗氧化；③抗炎［41］缺氧缺糖诱导的损伤新生SD大鼠心肌细胞和AngⅡ灌注的SD大鼠p-Akt、1-磷酸鞘氨醇（S1P）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、磷酸化细胞外调节蛋白激酶（p-ERK）、磷酸化内皮一氧化氮合成酶（p-eNOS）↑S1P/bFGF/Akt/ERK/eNOS①抗细胞凋亡；②抗心肌缺血［42］生脉散加减-老年心肌梗死患者肘静脉血血清NF-κB p65↓；TNF-α、IL-6、MMP-9↓；NO、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）↓；丙二醛（MDA）↓；SOD↑NF-κB/iNOS/NO①抗氧化；②抗炎［43］亚细胞重构人参人参皂苷Rg1H/R诱导的损伤新生SD大鼠心肌细胞T-SOD、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽（GSH）↑；［Ca2+］i↓-①抗氧化；②维持细胞内钙稳态［54］阿霉素诱导的心力衰竭大鼠线粒体钠钙交换体（NCLX）↑；钙离子单向转运体（MCU）↓；电压依赖性阴离子通道（VDAC）↑；线粒体钙摄取蛋白1（MICU1）↑-维持线粒体质量［59］CoCl2诱导的损伤新生大鼠心肌细胞线粒体通透性转化孔（mPTP）↓；细胞色素C、Caspase-3、多聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶（PARP）↓糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）/mPTP①维持线粒体质量；②抗细胞凋亡［60］糖氧剥夺再灌注（OGD/R）诱导的损伤H9c2细胞线粒体融合蛋白2（Mfn2）↑、Bax、Bcl-2↓；耗氧量（OCR）、三磷酸腺苷（ATP）↑-维持线粒体质量［51］人参皂苷Rg5OGD/R诱导的损伤大鼠心肌细胞发动蛋白相关蛋白1（Drp1）↓、mPTP↓、p-Akt/Akt↑、ROS↓-维持线粒体质量［52］五味子五味子乙素I/R SD大鼠T-SOD↑；Caspase-9、Caspase-3、Bax↓；Bcl-2↑激活转录因子6（ATF6）；蛋白激酶R样内质网激酶（PERK）①抗心肌缺血；②抗氧化；③抗细胞凋亡［55-57］ROS↓；mPTP钙敏感性↓-①抗氧化；②缓解线粒体钙负载热休克蛋白25（Hsp25）、Hsp70↑；ROS↓-抗氧化麦冬麦冬皂苷D阿霉素（DOX）诱导的自噬损伤小鼠和H9c2细胞ROS↓ERK1/2；JNK①抗细胞凋亡；②抗氧化［58］参麦注射液-H/R诱导的损伤H9c2细胞［Ca2+］i↑、线粒体膜电位（ΔΨm）↓、mPTP↓；OCR、ATP↑；线粒体融合蛋白1/2（Mfn1/2）、视神经萎缩症蛋白1（OPA1）↑；Drp1、线粒体分裂蛋白1（Fis1）↓PTEN诱导假定激酶1（Pink1）/帕金蛋白（Parkin）①维持线粒体质量；②缓解线粒体钙负载［50］自主神经失调参松养心-长期间歇性心房起搏诱导的房颤成年狗TNF-α、IL-6↓；心房颤动发生次数、持续时间↓；酪氨酸羟化酶（TH）↓-①抑制交感神经活动；②抗炎［45］能量代谢异常人参人参皂苷Rb1高脂饮食诱导的肥胖大鼠血糖↓；p-Akt↑-维持血糖稳态［71］生脉散-链脲佐菌素（STZ）诱导的Ⅰ型糖尿病大鼠RyR2、p-RyR2↓；细胞收缩力↑；CaT↓-降低肌网钙泄漏，维持细胞内钙稳态，提高心肌收缩力［33，73-74］PLB↓；p-PLB、SERCA2a、钠钙交换体1（NCX1）↑-增强肌网钙回摄，维持细胞内钙稳态PPARα↑-抗心肌纤维化3.1　电生理重构心律失常的电生理重构主要体现在电压门控离子通道表达异常。目前主要研究的电压门控离子通道包括三类：（1）钠通道。快钠通道主要分布于心房肌、心室肌、希氏束-浦肯野细胞，提供动作电位0相上升支的动力。而心室肌分为3层，中层心室肌细胞晚钠通道活跃，易引起EAD。当钠通道受药物（比如乌头碱［23］）作用时也会发生钠离子泄漏，在2、3相引起电振荡，以完全复极化前最后一次的振荡幅度尤甚。这种振荡会间接地影响细胞内钙容量，进而诱发DAD。LIU等［24］发现GSRb1通过加速钠电流的失活减缓0相上升速度和幅度，表现出与钠通道阻滞剂相似的效果，即提高动作电位阈值，降低异位起搏点的自律性，减慢传导速度和延长有效不应期，从而有效防止DAD的发生。此外，SchB（3 μmol·L-1以上）也能够呈浓度依赖性地抑制大鼠心室肌细胞钠通道的激活，加快失活并延长失活后恢复时间［25］。（2）钾通道。该类通道种类繁多，目前以研究延迟整流钾通道居多，有两种类型：Ikr和Iks，两者维持了心肌细胞的正常复极化。Iks由Kv7.1α亚基（曾称为KvLQT1或KCNQ1）和KCNE1β亚基（曾称为minK或IsK）组成。CHOI等［26］将来自人的KCNQ1 cDNA转染爪蛙卵母细胞，构建了GSRg3调控Iks表达的研究体系，发现GSRg3通过直接结合KCNQ1的K318和V319位点抑制Iks，而当KCNQ1和KCNE1的表达比例是10∶1时，GSRg3则显著提高Iks的表达。此外，GSRg3还能通过促进hERG钾电流（IhERG）、尾电流（Itail）的表达和延缓逐渐失活的尾电流（Ideactivating-tail）衰减，进而增强Ikr的表达，且这种促进效果是Iks的25倍［27］。Ikr的表达减少会显著影响APD，表现出复极弥散紊乱和EAD产生增加，诱发先天性LQT2/LQT6患者发生尖端扭转型室性心动过速；LQT1/LQT5患者发生多形性室速则与Iks衰减，DAD的产生增加相关［18，28］。目前已发现GSRe能促进豚鼠心室肌Iks表达［29］，而其余生脉散组分能否在人及其他物种的心室肌发挥调节钾通道的作用仍值得研究。（3）钙通道，其中LTCC是钙离子内流的主要途径。钙离子在心肌细胞中发挥着重要作用，既能通过钙流触发肌浆网钙释放（CICR）机制调控心肌细胞的收缩，也可以作为第二信使参与细胞内信号传导。当晚钠出现时，钠钙交换体会将细胞内多余的钠离子运出，作为代价，将钙离子运入细胞。过剩的钙离子会破坏细胞内钙稳态，或造成肌浆网（SR）“钙泄漏”“钙火花”；或降低动作电位阈值，诱发电冲动，是造成快速型心律失常的主要原因。一方面，研究发现单独使用GSRb1并不会降低LTCC的表达，但可以加速LTCC的失活，减少细胞内钙容量；但GSRe、Rd、Rb1及其他人参皂苷的共同作用可以抑制LTCC的激活，减少DAD的发生，从而保护心肌［24，30］。另一方面，GOU等［31］发现GSRg2能降低CaMKII-δ磷酸化水平，YOU等［32］发现OP-D能调节SERCA2a、PLB、RyR2和FKBP12.6蛋白的表达，维持细胞内钙稳态。值得一提的是［33］，高糖环境下的心肌细胞肌浆网RyR2蛋白高表达易导致钙泄漏，造成细胞内钙负载，而生脉散能够有效地抵抗高糖作用，维持细胞内正常的钙循环，这对于降低糖尿病心肌病患者的心律失常易感性至关重要。见图1。10.13422/j.cnki.syfjx.20231101.F001图 1生脉散有效成分在心律失常中调控心脏重构的潜在机制Fig.1Potential effects of active components of Shenmaisan on cardiac remodeling in an arrhythmia model注：红色箭头表示心律失常模型与对照相比的心脏重构改变；蓝色箭头表示使用生脉散有效成分后与心律失常模型相比的变化3.2　生化重构与结构重构生化重构包括蛋白质、核酸、脂质的改变，其中炎性因子的上调和心血管的脂质积累是影响心功能的主要原因。NF-κB是细胞内重要的核转录因子，过度激活时会上调TNF-α、IL-1β等炎性因子，决定炎症的发生发展，而激活PPARγ可降低NF-κB与DNA的结合活性，减少下游炎症因子表达。生化因素的改变会导致心肌肥大或心肌纤维化，造成心脏的结构重构。研究表明，TGF-β1作为心肌纤维化的关键调节因子，通过调控MMPs通路导致细胞外的胶原蛋白沉积和成纤维蛋白的变性［34］，进而改变心肌细胞间的缝隙连接蛋白Cx40与Cx43的表达［35］。众所周知，缝隙连接是心肌细胞的主要连接方式，维持了心脏正常的兴奋-收缩耦联。当纤维化的心室肌结构阻碍了冲动传导，则会发生缓慢型心律失常；而当有利于心室肌冲动传导的副通路形成时，则易诱发折返。临床上，生化与结构重构也可继发于缺血心肌再灌注损伤、冠心病、心肌肥厚等器质性心脏疾病。体内实验常通过构建I/R大鼠模型研究心肌的生化和结构改变，ZHANG等［35］发现GSRe能分别激活PPARγ和抑制p38 MAPK信号通路，降低下游的NF-κB、TGF-β1、MMP-2表达，缓解心肌纤维化，保护Cx40和Cx43。而在另一项研究中，I/R大鼠的PPARγ表达明显增加，GSRg1抑制了PPARγ表达，但同样降低了NF-κB及其调控的炎症因子的表达［36］。这可能是由于使用Ang Ⅱ（5 μmol·L-1以上）加重了心肌损害，显著下调了PPARγ。在PPARγ过表达或基因敲除小鼠中，PPARγ激动剂都表现出对心肌生理的损害［37-38］，而人参皂苷在面对PPARγ不同表达量时都能发挥出治疗作用，其机制值得进一步研究。此外，SchB能通过激活PI3K/Akt信号通路，缓解I/R心肌损伤［39］。体外实验常通过H/R干预大鼠心肌细胞造模，研究发现OP-D能降低TNF-α、IL-1β的表达［40］； MDG-1能抑制Wnt/β-catenin和NF-κB信号通路，或通过激活S1P/bFGF/Akt/ERK/eNOS信号通路，缓解心肌细胞损伤、凋亡［41-42］。胡金萍［43］等发现生脉散加减后能通过下调NF-κB/iNOS/NO信号通路有效降低老年心肌梗死患者血清炎症水平，下调氧化应激标志物，减少不良心血管事件发生风险。3.3　自主神经失调自主神经系统通过直接或间接的信号转导调节心肌电生理。心功能正常时，心脏的自主神经调节会使迷走神经和交感神经活动呈相对平衡的状态。当发生心肌缺血时，交感神经通过上调β肾上腺素增加心律失常易感性，而通过增加副交感神经分泌乙酰胆碱（Ach）可抵抗交感神经重构［44］。ZHAO等［45］发现成年房颤犬口服参松养心后，房颤发作次数减少，心率较服药前下降，原本左、右心房高度表达的TH下调，这标志着参松养心能抑制交感神经重构，进而缓解快速型心律失常。3.4　亚细胞重构心肌细胞的亚细胞结构十分独特［46］，大量的线粒体（超过心肌细胞体积的35%）为心肌细胞收缩提供能量，并作为钙库维持细胞内钙稳态；丰富的T小管系统为心室肌去极化提供充足的钙流；内质网特化为肌浆网，储存着大量心肌兴奋-收缩耦联所需的钙；钙钟与膜电压钟的耦联维持心肌细胞的自律性。其中线粒体在心肌的能量代谢过程中扮演着重要角色，发生心律失常时线粒体的重构表现显著。因此，充分了解心肌重构时线粒体的改变对于防治心律失常具有重要意义，这主要体现在以下3个方面。3.4.1　线粒体质控失调正常的线粒体形态和结构对于维持心肌细胞的正常收缩十分重要，房颤时心肌细胞中线粒体结构异常，表现为线粒体肿胀、基质紊乱和嵴缺失［47］。在心脏重构早期，心肌往往能通过自我识别启动Drp1介导的线粒体分裂（fission）分裂一部分受损或片段化的线粒体，由Mfn1/2和OPA1介导剩余线粒体的相互融合（fusion）成为新的线粒体［48］；此外，细胞也能在过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α（PGC-1α）、核呼吸因子-1/2（NRF-1/2）和线粒体转录因子A（mtTFA）的级联调解下启动生物发生（biogenesis）合成新的线粒体［49］；对于那些被淘汰的线粒体，细胞会通过细胞质泛素-蛋白酶体系统调节线粒体发生自噬（mitophage），或通过溶酶体清除线粒体碎片。以上这个过程常被统称为细胞的线粒体质量控制，是调控线粒体数量、对线粒体进行优化的过程。而当心肌重构时，往往表现出对线粒体的过度依赖，即需要线粒体产生更多的ATP以补偿心肌过度收缩的损耗，此时线粒体质控失调即异常的线粒体依然“坚持工作”。往往表现出mPTP、VDAC、MCU、NCLX等膜通道蛋白的过度开放，这是氧化应激、钙超载、细胞凋亡等病理发生的隐患。YU等［50］在一项体外实验中验证了参脉注射液能通过上调Pink1/Parkin信号通路诱导心肌线粒体自噬来减弱H/R损伤；调节线粒体融合和分裂蛋白的表达，改善线粒体形态和功能；抑制mPTP开放，提高耗氧率和能量代谢。在H9c2细胞OGD/R模型中［51］，GSRg1可显著增加Mfn2的表达来促进线粒体融合；而在大鼠心肌细胞OGD/R模型中［52］，GSRg5可抑制线粒体分裂蛋白Drp1表达来抑制线粒体分裂，并能下调mPTP的开放水平。综上所述，生脉散可能通过抑制线粒体分裂、促进融合维持心肌线粒体质量。3.4.2　氧化应激氧化应激与心肌细胞的损伤、凋亡、炎症反应、钙稳态失衡等病理改变关系密切，而其始作俑者是过量的ROS。心律失常可引起线粒体内呼吸链受损、电子泄漏增加，导致线粒体内ROS产生增多，增多的ROS可以促进mPTP的开放，使线粒体膜电位（MMP）去极化，进一步促进了ROS的产生［53］。ZHU等［54］发现GSRg1可以通过上调细胞内源性抗氧化物T-SOD、CAT和GSH降低细胞内ROS含量，缓解心肌细胞凋亡。此外，大量的研究表明SchB可以作为一个不错的缓解心肌缺血损伤的候选药物，能够上调T-SOD并抑制ATF6和PERK通路，减轻内质网应激诱导的细胞凋亡［55］；降低mPTP对钙离子的敏感性，缓解线粒体钙负载状态［56］；上调Hsp25和70的表达，这有利于清除线粒体内过多的ROS［57］。通过阿霉素诱导心衰的大鼠模型，ZHANG等［58］发现OP-D可通过减少线粒体损伤产生的ROS和激活JNK、ERK通路发挥心肌保护作用。3.4.3　线粒体钙超载线粒体内的钙浓度激增会严重影响线粒体功能的正常表达。孔宏亮等［59］发现在阿霉素诱导的心力衰竭大鼠中观察到GSRb1可能通过调控线粒体NCLX和MCU的表达维持线粒体内的钙离子稳态，并逆转心衰状态下VDAC的下调，使mPTP正常开放，进而调节MMP，保护线粒体的正常功能；而在CoCl2诱导的乳鼠细胞凋亡实验中，他们发现GSRb1能有效抑制GSK-3β，逆转mPTP大量开放的现象［60］。有文献报道线粒体外膜复合体（TSPO）活性激增与缺血性心室颤动的发生率呈正相关，而保护SR正常的钙离子释放和摄取功能可有效缓解心律失常［61］，因此OP-D［32］可能在保护线粒体TSPO过程中扮演着重要角色，但仍需要更多的实验验证。4 从中医到现代生物学：气阴两虚型心律失常带来的启示上世纪80年代时刘友章与邓铁涛教授就通过扫描电镜观察到脾虚患者胃黏膜壁细胞线粒体数目减少、线粒体超微结构受损等变化，并随后提出了“脾虚证治本当恢复线粒体正常功能”的论断［62-63］。《备急千金要方》曰：“心劳病者，补脾以益之，脾旺则感于心矣”。基于“心受气于脾”当“从脾论治”心病的学说［64-65］，认为线粒体可能在气阴两虚型心律失常的治疗中发挥着重要作用。线粒体作为心肌细胞的能量代谢中心，95%的ATP由此产出，牵动着心肌的其他基本生理活动，深刻影响着心脏重构的病理过程（见图2）。事实上，已经有多项研究证明作用于能量代谢通路的药物可以有效改善心律失常［66-69］。基于网络药理学分析，吕冬梅等［70］发现生脉饮可能通过作用于糖脂代谢和氧化磷酸化等能量代谢相关通路或调节ATP水平来达到治疗心律失常的作用。无独有偶，XIONG等［71］发现GSRb1可以降低血糖，提高糖耐量，缓解胰岛素抵抗造成的糖脂代谢紊乱，而维持血糖稳态对于预防糖尿病患者的房颤发生至关重要［72］。本课题组曾发现生脉散可以有效调节糖尿病鼠的心肌功能，表现出与曲美他嗪类似的治疗作用［73-74］；随后通过肌浆网荧光钙泄漏实验证明了生脉散对下游心肌钙转运的调节作用［33］，从而提示能量代谢对于心肌钙稳态至关重要，否则可能会间接诱发心律失常［75］。此外，GSRb1、麦冬提取物都可以通过单磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）信号通路改善心衰大鼠心肌能量代谢［76-77］。以上这些研究成果预示着生脉散通过能量代谢改善心脏各项病理重构而降低心律失常风险将是未来研究的一个重要部分。10.13422/j.cnki.syfjx.20231101.F002图 2气阴两虚型心律失常发生机制的中医与现代生物学联系Fig 2Traditional Chinese medicine and modern biology linkage of mechanism of arrhythmias with deficiency of Qi and Yin5 总结与展望心律失常是由多种原因导致的在心电上表现异常的一类心脏病变，在中医上多以气阴两虚为主症，生脉散为益气养阴之经典名方，其加减方在治疗心律失常中有较好的临床基础。现代研究表明其组方或有效成分能够干预电生理重构、生化和结构重构、亚细胞重构、自主神经及其他系统，提示以生脉散为主方的中药制剂在临床中的应用对心律失常的病程发展将发挥重要意义。基于以往研究基础，为明确生脉散的抗心律失常作用机制，可在以下方面进行更深入的探讨：（1）当前的电生理研究模型大多局限于鼠类心室肌，该模型虽容易获得，但其心电表现与离子通道的表达与人类有着显著不同，未来还需要人源IPS诱导的心肌细胞或者类器官，亦或者同源性更高的其他大型哺乳动物甚至人心脏进行实验验证；（2）心脏重构相对于心律失常的发生是一个较为漫长的过程，以心肌钙调控为例［78］，多种生理病理因素对于钙信号转导的调节发生在毫秒级非同步触发或者钙稳态动力学的改变，而目前大多的实验结论均体现在心肌病理改变明显的动物模型上，针对该问题在更早的病程阶段、更小的空间尺度对心肌各种病生理改变进行监测，将会为临床提供更确切的治疗思路；（3）明确中药有效成分与目标靶点的互作方式及作用特征，引入分子互作、表面等离子共振（SPR）等方法进行深入的机制探讨；（4）中药中活性成分的种类和含量会受到原材料产地、煎煮方式、配伍比例、检测方法的影响，增加有效成分多维度的质控标准，为施行大规模的临床研究提供可靠依据。近年不少学者通过网络药理学预测了生脉散治疗心血管疾病可能的机制并通过实验证明可行［33，79-80］。随着机器学习和计算机模拟技术不断成熟，未来将能够更加精确的发掘中药与各种心律失常疾病模型间的量效关系，同时结合代谢组学、蛋白质组学、基因组学等研究方法开展中药治疗此类疾病的复杂作用解析，将为临床应用提供更好的理论基础。