慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种异质性肺部疾病，其特征是由于呼吸道异常（支气管炎、毛细支气管炎）和/或肺泡异常（肺气肿）引起咳嗽咳痰、呼吸困难等慢性呼吸道症状，导致持续的、进行性的气流阻塞［1］。气道黏液高分泌（AMH）是COPD的主要病理生理特征之一，其发病机制错综复杂，有研究表示与表皮生长因子受体（EGFR）、炎症反应、烟草烟雾暴露（CSE）等密切相关［2-3］。文献报道AMH是影响COPD患者病情变化及预后的独立危险因素，可导致患者肺功能下降、呼吸道反复感染、COPD急性加重（AECOPD）、住院率和病死率增加等［4］，因此寻求治疗COPD AMH的有效途径刻不容缓。目前西医临床上治疗COPD AMH主要以祛痰药联合抗生素或糖皮质激素为主，这些药物针对性强、初期疗效显著，但是存在作用机制单一、长期服用易产生耐药性及不良反应明显等问题，对COPD AMH患者的有效治疗仍存在瓶颈。近年来，中医药领域围绕COPD AMH开展了大量研究，研究者们从黏蛋白（MUC）、细胞因子、炎症介质、水通道蛋白（AQPs）、信号通路等方面对中医药干预COPD AMH的作用机制进行了深入探讨，取得了显著的成果。基于此，本文将在阐明COPD AMH发病机制的基础上，重点关注单味中药及其有效成分、中药复方干预COPD AMH作用机制的研究并对之进行综述，以期为临床及科研人员更为全面准确地认识中医药干预COPD AMH机制研究提供参考、为后续深入研究提供思路。1 COPD AMH的概述1.1　AMH的定义与病因AMH是指各种致病因素引起气道上皮黏液腺和杯状细胞过度分化、MUC生成增加、气道黏膜产生过量黏液的病理生理过程，以慢性咳嗽咳痰、呼吸困难为主要临床表现。气道黏液是气道上皮细胞的分泌产物，由杯状细胞分泌的MUC及黏膜下腺体分泌的水、糖类、蛋白质、脂类及矿物质等组成，正常气道黏膜表面有少量黏液起保护作用，可清除异常有害物质和病原体，并可湿润空气、维持气道微环境稳定［5］。然而吸烟、感染、氧化应激、空气污染物等各种致病因素的刺激使得中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）、白细胞介素（IL）-13、肿瘤坏死因子（TNF）-α、脂多糖（LPS）、EGFR等大量促分泌因子及炎症介质产生，引起气道黏膜下腺体肥大和杯状细胞化生，以MUC5AC、MUC5B为主的MUC基因表达上调，MUC合成和分泌过多，最终导致AMH。黏液过量聚集会产生气道阻塞、气流受限、气体交换障碍、通气/血流不平衡、反复呼吸道感染等病理后果，甚至形成痰栓阻塞气道、危及生命［6］。1.2　AMH在COPD疾病进展中的临床意义2015年《慢性气道炎症性疾病气道黏液高分泌管理中国专家共识》［5］明确指出，AMH是影响COPD疾病发生发展的重要危险因素。文献报道合并AMH的COPD患者呼吸系统症状往往更严重、生活质量更低、肺功能下降更明显。咳嗽咳痰源于AMH和气道炎症，一项纳入1 025例COPD患者的多中心横断面研究表明，咳嗽（73.6%）、咳痰（68.8%）和呼吸困难（61.4%）是其最主要的临床症状［7］，MEEK等［8］对COPD患者的生存质量调查显示，具有慢性咳嗽咳痰症状的患者其心理健康情况及生活质量更差。ALLINSON等［9］研究表明慢性黏液分泌过多会导致COPD早期患者第1秒用力呼气容积（FEV1）下降，其中合并慢性咳嗽、咳痰症状的患者肺功能下降最为突出。BURGEL等［10］研究发现存在慢性咳嗽、咳痰症状的COPD患者其急性加重风险较无咳嗽咳痰者增加了4.15倍，后期住院风险增加了4.08倍。同时由于AMH导致的气道狭窄、肺部感染是影响COPD患者生存的重要因素，因此AMH导致COPD患者死亡的风险是非AMH的3.5倍［11］。此外尚有研究表明，合并AMH的AECOPD患者急性期炎症指标更高，而炎症反应会加剧AMH，形成恶性循环，严重影响AECOPD患者的健康状况和预后［12］。由此可见，AMH在COPD疾病进展中发挥了重要作用，可加重COPD患者临床症状、降低生活质量、加速肺功能下降、增加急性加重风险、住院风险和死亡风险并对病情发展和预后有极大影响。因此针对AMH进行有效干预是治疗COPD的关键举措之一，对延缓疾病进展、改善患者结局意义重大。2 COPD AMH的发病机制AMH发病机制错综复杂，本文在对相关文献进行系统梳理后发现杯状细胞异常化生、MUC合成与分泌过多是AMH发病的直接原因，具体发病机制主要与吸入异质性颗粒、气道炎症反应、MUC/水盐比例失衡及以EGFR为核心的诸多信号通路调控有关。各因素间相互交织、相互影响导致大量杯状细胞化生、MUC增生，最终导致AMH发生。2.1　吸入异质性颗粒香烟烟雾暴露（CSE）是导致AMH的重要原因，香烟烟雾不仅能产生各种物质刺激气道上皮细胞分泌黏液，还能与炎性因子TNF-α协同促进MUC5AC的合成，促使AMH的发生［13］。此外，直径≤2.5 μm的可吸入颗粒（PM2.5）也是引起呼吸道疾病的重要致病因素，研究显示PM2.5可通过EGFR及其配体双调蛋白自分泌作用诱导MUC5AC表达、导致黏液过量分泌［14］。2.2　气道炎症反应COPD是一种慢性气道炎症性疾病，气道炎症是COPD发病的主要原因及主要病变，炎症反应会损伤气道上皮细胞，使呼吸道黏膜下腺肥大、杯状细胞增生及纤毛功能障碍，导致黏液堆积、气道阻塞［15］。NE是目前已知的促MUC分泌的最有效的诱导剂，研究显示在炎症及其他致病因子的刺激下，COPD模型大鼠血清中性粒细胞聚集、NE阳性表达增高，从而导致杯状细胞大量化生、MUC5AC高表达、黏液过量分泌［16］。2.3　MUC/水盐比例失衡AMH的发生除了MUC数量增多外，还与MUC自身水盐比例失衡有关。AQPs是小分子跨膜蛋白，参与水液代谢全过程。AQP5是MUC水盐比例失衡的关键因素，黏液下腺AQP5的减少可以导致气道黏液液体分泌减少和MUC浓度增加，研究显示COPD患者的AQP5水平与其肺功能水平正相关、与MUC5AC表达负相关［17］。2.4　调控相关信号通路气道黏液分泌的发生机制涉及多条信号通路，其中EGFR信号通路居于中心地位。在炎症介质、细胞因子等刺激下，EGFR与配体磷酸化，引起丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）级联反应，激活细胞外调节激酶1/2（ERK1/2）、p38 MAPK，诱导MUC5AC表达是最常见的信号通路［18-19］。另一常见通路则是EFGR与配体结合后其内在的蛋白激酶活化，进而诱导下游的磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和蛋白激酶B（Akt）通路，促使纤毛细胞凋亡、诱导MUC5ACmRNA表达［20］。3 中医药对COPD AMH的干预COPD属中医学“肺胀”范畴，痰浊、水饮、血瘀是肺胀的主要病理因素；AMH在中医学中没有与之相对应的病名，结合COPD AMH患者慢性咳嗽咳痰、痰量多色白质稀等临床表现，较为符合“痰饮”范畴，因此COPD AMH与肺胀病、痰饮证相符合。痰饮既是机体水液代谢障碍形成的病理产物，也是导致疾病进一步发展的关键诱因，痰饮阻于气道乃咳、喘发作的始动因素，是AMH的直接体现［21］。中医认为，“脾为生痰之源、肺为储痰之器、肾为生痰之根”，痰饮的形成主要与肺、脾、肾三脏功能失调相关，肺失通调津液输布失常、脾失健运水湿在体内停聚、肾虚蒸化水液失职，最终导致津液疏布障碍，聚而成痰饮。基于此，中医治疗COPD AMH主要从“痰”论治，一则根据痰饮寒热燥湿不同性质立法选方消已成之痰，二则调理肺脾肾脏腑虚实治生痰之源，如此审证求因、标本兼治，方可达到改善COPD AMH的目的。3.1　单味中药及其有效成分对COPD AMH的干预作用半夏、竹沥、生姜作为化痰类中药，可通过降低炎症因子水平、上调AQPs水平等间接或直接抑制杯状细胞增生及MUC5AC表达，减少黏液分泌、促进痰液的稀释与排出，改善AMH。半夏味辛性温，是燥湿化痰、温化寒痰之要药，DU等［22］研究表明半夏可通过抑制ERK激活逆转布地奈德停药诱导的MUC5AC高表达和杯状细胞增加，减轻AMH。邓青南等［23］研究证实半夏提取物除直接抑制MUC5AC分泌外，还可通过降低TNF-α水平、上调AQP5表达，调节MUC/水盐比例，促进黏液排出。竹沥味甘性寒，功擅清热豁痰，罗建江等［24］研究表明竹沥可减轻COPD模型大鼠肺组织中炎性因子TNF-α、IL-6浸润，上调以AQP1、AQP5为主的AQPs表达，减轻气道炎症、缓解痰液堵塞。生姜味辛性微温，具有解表散寒、止咳化痰之效，杨淑等［25］用生姜水煎液干预COPD寒饮蕴肺证模型大鼠，结果显示生姜水煎液在促进AQP1蛋白表达的同时抑制IL-8、IL-10、IL-13、TNF-α及MUC5AC表达，并对大鼠呼吸功能有明显改善。研究发现以黄酮类化合物、萜类化合物、酚类化合物以及生物碱类化合物等为主的中药有效成分可通过抑制炎症反应、调控信号通路、抑制杯状细胞化生与MUC表达等途径改善COPD AMH。根皮素是中药白蒺藜和白鲜皮的黄酮类活性成分，具有抗氧化、抗肿瘤、保护血管等生物活性［26］。陈恺等［27］研究显示根皮素可通过抑制磷酸化ERK1/2（p-ERK1/2）的表达，降低炎症因子IL-1β、TNF-α水平、减少MUC5AC、MUC5AC mRNA表达。水飞蓟宾是水飞蓟素中的主要黄酮类活性成分，具有抗氧化、调节炎症等药理作用［28］。PARK等［29］研究显示，水飞蓟宾可通过抑制ERK磷酸化、抑制ERK/转录因子家族的特异性蛋白1（SP1）信号通路，降低人肺腺癌细胞NCI-H292和COPD模型小鼠中IL-6及MUC5AC表达，减轻小鼠气道炎症反应和黏液高分泌状态。芍药苷是中药白芍、赤芍的主要有效成分，属于单萜糖苷类化合物，具有抗炎、抗氧化、免疫调节等功效［30］。张艳等［31］研究显示芍药苷可通过抑制核转录因子（NF）-κB信号通路，降低IL-8、TNF-α表达、上调囊性纤维化跨膜转导调节因子（CFTR）mRNA水平，减少AECOPD痰湿证大鼠及人气道上皮细胞H292炎性环境下MUC5AC分泌。丹参酮ⅡA磺酸钠（STS）是从中药丹参中提取的脂溶性二萜类化合物丹参酮ⅡA的衍生物，具有抗炎症介质、调节免疫等作用［32］。LI等［33］研究表明STS 能降低COPD模型大鼠MUC5AC、MUC5B水平并抑制杯状细胞肥大。甘草酸二铵是甘草中三萜皂苷类化合物甘草次酸的左旋构型，具有抗氧化、抗炎、抗病毒等多种功效［34］。赵娜等［35］研究显示甘草酸二铵可抑制COPD模型大鼠IL-13/信号传导和转录激活因子6（STAT6）信号通路，下调肺组织MUC5AC水平，减少黏液分泌。丹酚酸B是丹参中提取的水溶性酚酸类化合物，具有抗炎、抗氧化、抗凋亡及清除氧自由基的作用［36］。张莉等［37］研究显示丹酚酸B亦可通过抑制IL-13/STAT6信号通路抑制COPD大鼠MUC5AC表达。姜黄素是从中药姜黄根茎中提取的多酚类化合物，具有抗炎、抗氧化、抗凋亡等多种生物活性［38］。周芳等［39］研究发现，姜黄素可通过抑制IL-8/MUC5AC通路，降低COPD大鼠血清NE、转化生长因子（TGF）-α、IL-8水平发挥抗炎作用，同时抑制肺组织EGFR、MUC5AC及MUC5B表达降低黏液分泌。黄连素又名小檗碱，是从中药黄连、黄柏的根状茎中提取的一种天然异喹啉类生物碱，具有抗菌、抗炎、降血脂等药理作用［40］。赵俊等［41］研究显示黄连素可抑制NE、NF-κB表达，促进IL-10表达，下调MUC5AC水平。单味中药、中药有效成分及其作用机制详见表1。10.13422/j.cnki.syfjx.20240793.T001表1单味中药及中药有效成分干预COPD AMH的作用机制Table 1Mechanism of single Chinese medicine and its active components in intervention of airway mucus hypersecretion in COPD中药或其有效成分作用机制参考文献半夏抑制ERK激活、减少MUC5AC表达及杯状细胞化生，降低TNF-α水平、促进AQP5表达［22-23］竹沥降低TNF-α、IL-6水平，促进AQP1、AQP5表达［24］生姜促进AQP1表达、抑制MUC5AC、IL-8、IL-10、IL-13、TNF-α表达［25］根皮素降低IL-1β、TNF-α水平，抑制p-ERK1/2、MUC5AC、MUC5AC mRNA表达［27］水飞蓟宾抑制ERK磷酸化及ERK/SP1信号通路，抑制IL-6、MUC5AC表达［29］芍药苷抑制NF-κB信号通路及IL-8、TNF-α表达，上调CFTRmRNA水平、抑制MUC5ACmRNA表达［31］丹参酮ⅡA磺酸钠抑制杯状细胞肥大及MUC5AC、MUC5B表达［33］甘草酸二铵抑制IL-13/STAT6信号通路、降低MUC5AC水平［35］丹酚酸B抑制IL-13/STAT6信号通路、降低MUC5AC水平［37］姜黄素抑制IL-8/MUC5AC通路，降低NE、TGF-α、IL-8、EGFR、MUC5AC、MUC5B水平［39］黄连素抑制NE及NF-κB表达、促进IL-10表达，降低MUC5AC水平［41］3.2　中药复方对COPD AMH的干预作用中药复方是中医治疗疾病的主要形式，在中医药干预COPD AMH的诸多研究中，中药复方一直是其中的研究重点与热点。医家治疗本病多从痰论治，根据病证虚实及痰饮寒、热、湿等不同性质辨证施治，通过整体调节纠正脏腑、气血、津液的盛衰失衡，达到减少痰液的生成、改善COPD AMH的目的。现将近年来本领域的相关研究文献进行总结，为后期研究提供依据。3.2.1　清热化痰法痰热阻肺是COPD的主要证候之一，痰热亦为本病重要的始动病理环节，多为感受风热之邪，炼津成痰或痰湿郁而化热，当以清热化痰法治之。陈锦标等［42］研究表明清金化痰汤可通过调控磷酸化-p38 MAPK（p-p38 MAPK）通路，下调COPD痰热证模型大鼠肺组织及气道上皮p-p38蛋白的表达，降低TNF-α、IL-8、NE等炎症递质释放，减少MUC5AC合成，减轻大鼠黏液高分泌及气道炎症反应。蒌芩止嗽煎剂是武维屏教授基于《医学统旨》清金化痰汤化裁的经验方，后将之更名为清金化痰汤。毛娅等［43］研究显示本方可通过抑制NF-κB通路相关蛋白Toll样受体4（TLR4）下调COPD大鼠肺组织内MUC5AC水平。冯淬灵团队对本方的的系列研究表明，本方可能通过调控NE/EGFR/MUC5AC信号通路［44］、抑制EGFR下游信号通路中ERK与p38信号通路［45］、EGFR/PI3K/Akt信号通路［46］、下调肺组织维甲酸相关核孤儿受体γt（RORγt）表达、上调叉头状/翼状螺旋转录因子3（Foxp3）/RORγt水平［47］，抑制MUC表达，减轻AMH。此外，研究表明蒌芩止嗽煎［48］及加味麻杏石甘汤［49］均可降低COPD大鼠血清NE水平，抑制气道杯状细胞化生和MUC5AC表达，或为两方治疗COPD AMH的共同作用机制之一。屈飞等［50-51］研究发现清肺化痰汤可通过抑制NF-κB信号通路调节TNF-α、IL-1β表达、抑制EGFR通路从而下调COPD模型大鼠MUC5AC表达。李宇航团队选用宣白承气汤，并将之拆方进而观察其治肺组（生石膏、苦杏仁、瓜蒌皮）、治肠组（大黄）及肺肠同治组对COPD AMH的影响，研究显示宣白承气汤治肠组及肺肠同治组能通过促进AQP5 mRNA表达、减少NF-κB mRNA［52］及MUC5AC mRNA［53］表达抑制黏液过度分泌。解毒清肺合剂是由董建华教授临床经验方清肺饮化裁而来，研究表明解毒清肺合剂可通过抑制AECOPD大鼠气道杯状细胞化生［54］及NE表达［55］、抑制ERK、c-Jun氨基末端蛋白激酶（JNK）、p38MAPK信号通路［56］下调MUC5AC表达，改善AMH。桔梗汤出自《伤寒论》，郝鹏飞等［57］研究表明桔梗汤总皂苷可通过抑制高度活化的IκB激酶2（IKK2）/NF-κB/MUC5AC通路，降低大鼠肺组织中NF-κB抑制蛋白激酶2（IKK2）、NF-κB等炎症因子及MUC5AC表达，发挥减少黏液分泌的作用。上述研究证实，清热化痰类中药复方主要通过抑制多种炎症因子释放、调控以NF-κB、EGFR为主的信号通路两种途径减轻COPD黏液高分泌，亦有少量研究涉及调节AQP5水平及Foxp3/RORγt平衡。3.2.2　温化寒痰法痰饮乃由脏腑阳气不足、水液停聚导致，总属阳虚阴盛、本虚标实之候，张仲景提出“病痰饮者，当以温药和之”的治疗大法，故本病中由寒邪犯肺、使肺内津液凝聚成痰者，当以温化寒痰法治之。温阳化饮方以温肺阳、化痰饮立法，鲁士友等［58］研究表明本方能通过上调COPD寒饮蕴肺证模型大鼠肺组织中AQP1表达、下调MUC5AC表达，改善AMH。全真一气汤是清代名医冯兆张所创，黎宛妍等［59］采用沸水提取、乙醇沉淀等方法从全真一气汤中提取全真一气多糖，结果显示全真一气汤多糖可上调COPD小鼠肺组织AQP5表达，降低TNF-α及MUC5AC、MUC5B表达。四子温肺汤是国医大师韩明向治疗痰湿的经验方，殷丽等［60］研究显示四子温肺汤可通过抑制IL-13表达，进而抑制巨噬细胞及杯状细胞活性、下调MUC5AC、MUC5B表达。桂附地黄丸功擅温补肾阳，可治疗肾阳不足之痰饮咳喘。ZHANG等［61］研究显示桂附地黄丸可通过抑制ERK/特异性蛋白1（SP1）通路活化降低小鼠气道杯状细胞增生及MUC5AC mRNA表达，发挥治疗作用。上述研究表明，温化寒痰类中药复方主要通过调节AQPs水平、调控MUC/水盐比例平衡来发挥治疗作用，同时尚能通过抗炎、抑制ERK/SP1通路发挥作用。3.2.3　燥湿化痰法痰由湿聚成，正所谓“湿聚为水、积水成饮、饮凝成痰”，湿邪易侵人人体，使肺、脾功运化失调聚而生痰，对此当以燥湿化痰法治之。二陈汤是燥湿化痰的基础方，金水六君煎由二陈汤加当归、熟地黄、炙甘草组合而成。研究表明二陈汤能上调AQP5及其mRNA水平［62］，金水六君煎促进AQP5表达、抑制MUC5AC表达［63］，降低黏液的黏稠度及分泌量。张钰等［64］用金水六君煎干预人支气管上皮BEAS-2B细胞发现，本方可通过抑制MUC5AC、EGFR、VEGF蛋白表达改善气道黏液的过度分泌。泽漆化痰方是黄吉赓教授治疗痰饮咳嗽的经验方，研究表明本方不仅能通过抑制炎症因子IL-8、TNF-α释放，进而下调SP1、p-SP1、EGFR、p-EGFR等EGFR信号通路相关蛋白，从而抑制气道上皮杯状细胞的增生及MUC5AC表达［65］；还可通过抑制TNF-α及IL-13分泌、促进IL-10表达，抑制肠道EGFR/MUC2信号通路抑制COPD大鼠气道黏液过量分泌［66］。麻杏二三汤是焦树徳教授治疗痰浊阻肺的经验效方，邓秀娟等［67］研究显示麻杏二三汤可通过抑制COPD模型大鼠肺组织中MUC5AC、MUC5B表达抑制AMH。上述研究说明，燥湿化痰类中药复方主要通过调控AQP5水平、抑制炎症因子以调控信号通路及转导蛋白拮抗AMH，还可直接降低MUC分泌量。3.2.4　益气活血化痰法气虚、血瘀、痰阻是COPD发生发展的基本病理因素，三者相互作用、合而致病。益气活血化痰法针对这三个关键因素，打断了气虚、痰浊、血瘀相互影响的恶性循环，得以标本兼治。冯立志等［68］研究发现益气化痰方可增强COPD大鼠肺组织AQP5表达，降低TNF-α及MUC5AC表达。益气化痰中药复方乃保元汤合二陈汤加减而来，研究显示本方可促进COPD模型小鼠肺组织中AQP5的蛋白表达、抑制MUC5AC表达，并能改善小鼠肺通气功能［69］。参七化痰方是国医大师韩明向以益气活血化痰立法治疗COPD的临床经验方，张一萌等［70］发现本方可通过上调AQP2、AQP5、AQP6表达，抑制MUC5AC的表达，降低MUC黏稠度和分泌量，减轻AMH。此外，参七化痰方还可通过下调COPD模型大鼠血清中缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）和IL-17A的表达抑制MUC产生［71］。单丽囡等［72］研究表明益气活血化痰方中、高剂量组能降低COPD大鼠血清中IL-8、TNF-α水平和肺泡灌洗液（BALF）中MUC5AC水平，以抑制气道炎症反应及黏液高分泌。钟云青团队使用芎归六君子汤干预COPD稳定期气虚血瘀痰阻证模型大鼠的系列研究表明，本方能通过抑制BALF中p-p38水平及气道p-p38表达以抑制气道上皮杯状细胞增生［73］，并能直接下调MUC5AC及MUC5AC mRNA表达［74］，以此减轻大鼠气道黏液的高分泌状态。上述研究显示，益气活血化痰类中药复方主要通过上调AQPs水平、抑制炎症因子表达以减少MUC5AC的合成与分泌，亦可直接下调MUC5AC水平达到治疗目的。3.2.5　补益肺脾肾法肺脾肾三脏虚损是肺胀的发病之根、亦为痰饮产生之本，故补益肺脾肾乃治肺胀化痰饮的治本之道。补肺益肾方是李建生教授治疗COPD的经验效方，梅晓峰等［75］研究发现补肺益肾方可通过抑制COPD模型大鼠肺组织中Notch信号通路相关蛋白Notch3、HES家族发状分裂相关增强子1（HES1）表达，阻止Notch信号通路活化，下调MUC5AC水平，改善AMH。补肺益肾组分方（ECC-BYF）是在补肺益肾方基础上进行组分配伍、研制提取而来，经不断优化形成ECC-BYF Ⅱ、ECC-BYF Ⅲ。研究显示ECC-BYF Ⅱ可通过调控EGFR/PI3K/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路抑制COPD大鼠杯状细胞增生、减少MUC5AC和MUC5B表达［76］。ECC-BYF Ⅲ可通过调控微小RNA-146a-5p（miR-146a-5p）/EGFR/丝裂原活化细胞外调节激酶（MEK）/ERK通路减少COPD气道黏液分泌过多［77］。秦燕勤等［78］研究发现ECC-BYF Ⅲ可以显著降低BEAS-2B细胞MUC5AC mRNA和MUC5B mRNA表达，其中含川陈皮素或丹皮酚组分抑制黏液分泌效果更佳。健脾益肺化痰方乃临床治疗痰饮常用方，杨晓敏等［79-80］研究显示本方能通过抑制TNF-α/EGFR/PI3K、IL13-STAT6-MUC5AC信号通路抑制杯状细胞化生及黏液高分泌信号转导。此外，研究发现本方还能通过降低钙离子激活的氯离子通道1（CLCA1）mRNA及MUC5AC水平，抑制BALF中IL-1β、TGF-α、MUC5AC、MUC5B及杯状细胞化生，减轻COPD模型大鼠AMH［81-82］。益肺健脾方乃玉屏风散合六君子汤化裁而来，王胜等［83］研究表明本方可降低COPD大鼠BALF中IL-8、IL-17、TNF-α水平，减少气道和肺组织内细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、TLR4、NF-κB等炎症因子及MUC5AC表达，抑制气道炎症及黏液过度分泌。陈明辉等［84］运用网络药理学的方法分析显示玉屏风散可通过上调AQP5表达、下调MUC5AC表达，纠正MUC/水盐比例紊乱。爱罗咳喘宁是治疗COPD的临床自拟方，由四君子汤合二陈汤化裁而来，尚立芝等［85-86］对爱罗咳喘宁干预COPD大鼠的系列研究表明，本方可通过下调p-p38 MAPK、TNF-α表达，上调AQP5水平，抑制MUC5AC基因表达，改善黏液高分泌。李先莉等［87］研究显示宣肺健脾方能通过直接抑制COPD大鼠气道上皮杯状细胞化生及MUC5AC表达以拮抗黏液分泌。田春燕等［88］对参芪补肺方的研究表明，本方亦能直接下调COPD肺肾气虚型模型大鼠肺组织中MUC5AC mRNA及蛋白表达水平以减轻黏液分泌。上述研究表明，补益肺脾肾类中药复方主要通过调控诸多相关信号通路、抑制炎症因子表达拮抗AMH，此外亦有研究通过上调AQP5表达或直接抑制MUC水平达到治疗目的。上述研究表明，中医药复方干预COPD AMH时基于疾病虚实、痰饮性质分而治之，实证以清热化痰、温化寒痰、燥湿化痰为主，虚证以益气活血化痰、补肺健脾益肾化痰为法，体现了标本兼治、缓急同收的治疗思想。从作用机制来看，抗炎、调节AQPs水平、调控信号通路等间接或直接抑制杯状细胞化生和MUC分泌是主要机制，各类中药复方对上述机制均有所涉及但又各有侧重。中药复方及其作用机制详见表2。10.13422/j.cnki.syfjx.20240793.T002表2中药复方干预COPD AMH的作用机制Table 2Mechanism of traditional Chinese medicine compound intervention on airway mucus hypersecretion in COPD中药复方组成功效作用机制参考文献清金化痰汤黄芩、栀子、知母、桑白皮、瓜蒌仁、桔梗、橘红、茯苓、浙贝母、麦冬、甘草等清热润肺，止咳化痰调控p-p38MAPK通路，下调p-p38蛋白、TNF-α、IL-8、NE水平，减少MUC5AC合成［42］蒌芩止嗽煎剂瓜蒌皮、黄芩、连翘、漏芦、浙贝母、清半夏、前胡、桔梗等清热化痰，宣肺降气抑制TLR4及MUC5AC表达；调控NE/EGFR/MUC5AC、EGFR/PI3K/Akt、ERK与p38 信号通路；下调RORγt水平、上调Foxp3/RORγt水平；抑制NE、MUC5AC表达和杯状细胞化生［43-48］加味麻杏石甘汤蜜麻黄、苦杏仁、生石膏、荆芥、防风、前胡、桔梗、瓜蒌、黄芩、生甘草清热化痰，理气平喘抑制杯状细胞化生、抑制NE、MUC5AC表达［49］清肺化痰汤桑白皮、黄芩、瓜萎皮、浙贝母、苦杏仁、苏子、半夏、茯苓、鱼腥草、瓜蒌仁、甘草解热祛痰，平喘抑制NF-κB信号通路、抑制TNF-α、IL-1β、MUC5AC表达；抑制EGFR通路、下调MUC5AC水平［50-51］宣白承气汤生石膏、苦杏仁、瓜蒌皮、大黄宣肺化痰，通腑泄热促进AQP5mRNA表达、减少NF-κB mRNA、MUC5AC mRNA表达［52-53］解毒清肺合剂炙麻黄、炒苦杏仁、生石膏、炙甘草、桔梗、黄芩、牛蒡子、僵蚕、白花蛇舌草清热解毒，宣肺止咳抑制杯状细胞化生、抑制NE、MUC5AC表达、抑制ERK、JNK、p38 MAPK信号通路［54-56］桔梗汤桔梗、甘草清热宣肺，利咽止痛抑制IKK2/NF-κB/MUC5AC通路，抑制IKK2、NF-κB及MUC5AC表达［57］温阳化饮方麻黄、桂枝、生白芍、干姜、五味子、法半夏、细辛、人参、黄芪、甘草温肺阳，化痰饮促进AQP1表达、抑制MUC5AC表达［58］全真一气汤熟地黄、白术、人参、麦冬、五味子、附子、牛膝大补真元，温肾健脾，补气利水促进AQP5蛋白表达，降低TNF-α、MUC5AC及MUC5B表达［59］四子温肺汤黄荆子、炙百部、白芥子、五味子、紫菀、炙麻黄、款冬花、射干、细辛、紫苏子温肺化痰，降气平喘降低IL-13表达，抑制巨噬细胞和杯状细胞活性，降低MUC5AC和MUC5B表达［60］桂附地黄丸肉桂、制附子、熟地黄、山药、山茱萸、茯苓、泽泻、牡丹皮温补肾阳抑制ERK-SP1通路、抑制杯状细胞增生及MUC5AC mRNA表达［61］二陈汤陈皮、茯苓、姜半夏、甘草燥湿化痰，理气和中促进AQP5及其mRNA表达［62］金水六君煎熟地黄、当归、半夏、陈皮、茯苓、炙甘草、生姜养阴化痰上调AQP5表达、抑制MUC5AC表达；下调MUC5AC、EGFR、VEGF水平［63-64］泽漆化痰方泽漆、柴胡、竹沥半夏、陈皮、紫菀、前胡、款冬花、白前、桔梗、枳壳、甘草化痰消饮，肃肺止咳抑制IL-8、TNF-α，下调EGFR信号通路相关蛋白，抑制杯状细胞化生及MUC5AC表达；抑制TNF-α、IL-13表达、促进IL-10表达，抑制EGFR-MUC2信号通路［65-66］麻杏二三汤炙麻黄、杏仁、化橘红、制半夏、茯苓、生姜、炒紫苏子、莱菔子、白芥子、炙甘草健脾燥湿，降气止咳，平喘抑制MUC5AC、MUC5B表达［67］益气化痰方人参、白术、茯苓等益气化痰促进AQP5表达，抑制TNF-α、MUC5AC表达［68］益气化痰中药复方黄芪、党参、陈皮、半夏、茯苓、炙甘草益气化痰促进AQP5表达、抑制MUC5AC表达［69］参七化痰方西洋参、三七、冬虫夏草、紫苏子、白芥子、白前、金沸草、炙麻黄益气活血，化痰降气，止咳平喘抑制HIF-1α、IL-17A表达；促进AQP2、AQP5、AQP6表达，以抑制MUC5AC的表达［70-71］益气活血化痰方黄芪、党参、桃仁、红花、川芎、陈皮、半夏、茯苓、炙甘草益气活血，化痰降低IL-8、TNF-α、MUC5AC水平［72］芎归六君子汤川芎、当归、党参、白术、茯苓、陈皮、法半夏、炙甘草益气活血化痰抑制p-p38表达及杯状细胞增生；下调MUC5AC及MUC5AC mRNA水平［73-74］补肺益肾方人参、淫羊藿、矮地、黄芪、山茱萸、枸杞子、五味子、浙贝母、赤芍、地龙、紫苏子、陈皮补肺益肾，化痰祛瘀抑制Notch3、HES1表达，阻止Notch信号通路活化、抑制MUC5AC表达［75］补肺益肾组分方Ⅱ总人参皂苷、黄芪甲苷、淫羊藿苷、川陈皮素、丹皮酚-调控EGFR/PI3K/mTOR信号通路、抑制杯状细胞增生和MUC5AC、MUC5B表达［76］补肺益肾组分方Ⅲ人参皂苷Rh1、黄芪甲苷、淫羊藿苷、川陈皮素、丹皮酚-调控miR-146a-5p/EGFR/MEK/ERK通路；抑制MUC5AC mRNA、MUC5B mRNA表达［77-78］健脾益肺化痰方党参、茯苓、白术、黄芪、防风、半夏、陈皮、桔梗、炙甘草健脾益肺，化痰抑制CLCA1 mRNA、IL-1β、TGF-α、MUC5AC、MUC5B表达及杯状细胞化生；抑制TNF-α/EGFR/PI3K、IL-13/STAT6/MUC5AC信号通路［79-82］益肺健脾方黄芪、党参、茯苓、白术、防风、陈皮、半夏、地龙、款冬花、甘草益肺健脾，止咳化痰，祛瘀降低IL-8、IL-17、TNF-α水平，抑制ICAM-1、TLR4、NF-κB及MUC5AC表达［83］玉屏风散黄芪、防风、炒白术益气固表，止汗促进AQP5表达、抑制MUC5AC表达［84］爱罗咳喘宁炙麻黄、麦芽、党参、山药、白术、苦杏仁、葶苈子、苍术、姜半夏健脾祛痰，止咳平喘抑制p-p38 MAPK、TNF-α表达，促进AQP5表达，抑制MUC5AC表达［85-86］宣肺健脾方炙麻黄、炙紫菀、茯苓、清半夏、炒白术、炒白芥子、炒莱菔子、紫苏子、胆南星等宣肺健脾抑制杯状细胞化生及MUC5AC表达［87］参芪补肺方党参、黄芪、五味子、熟地黄、淫羊藿、苦杏仁、款冬花、陈皮、半夏、地龙、白术、甘草-降低MUC5AC mRNA水平［88］4 总结与展望由于COPD在世界范围内导致高发病率和死亡率，凸显出寻求有效治疗策略的迫切需要。作为COPD主要的病理改变之一，AMH在疾病的进展与转归中起重要作用，干预AMH或可成为中医药治疗COPD的关键环节。综述发现对COPD AMH优势明显的单味中药以半夏、竹沥、生姜等化痰类药物为主；中药有效成分以黄酮类、萜类、酚类、生物碱类等具有抗炎、抗氧化功能的化合物为主；大量研究聚焦于中药复方领域，处方来源颇为广泛，或由传统辨证论治、经方论治，或为名老中医经验方化裁及自拟方等，功效以清热化痰、温化寒痰、燥湿化痰、益气活血化痰、补肺健脾益肾为主，文中复方虽药味有异，但都紧密契合肺胀“本虚标实、痰瘀互结”的基本病机、又针对痰饮不同性质分证论治，标本兼顾。文中大量研究证实，针对COPD AMH的复杂发病机制，中医药可直接或者通过抑制NE、TNF-α、IL-8、IL-10等炎症介质、细胞因子表达发挥抗炎作用；调控AQP1、AQP5等AQPs水平纠正MUC/水盐比例失衡；调控EGFR、EGFR/PI3K/AKT、IL-13/STAT6、JNK、Notch等信号通路及其转导因子等途径间接抑制杯状细胞化生和MUC表达、减少黏液的生成与分泌、促进黏液的稀释与排出，从而改善COPD AMH。目前研究取得了初步的成果，但仍存在一定的局限性：①研究侧重于中药复方领域［89-90］，对单味中药及其有效成分的研究相对较少；机制研究集中于MUC、抗炎、调控AQPs及相关信号通路环节、仅1例研究涉及免疫调节［47］；多数研究并不透彻、并未明确中医药起效的物质基础或作用靶点，难以进一步探索和挖掘可能存在的药理机制及机制间的交互作用。②COPD AMH在中医辨证论治体系中尚缺乏统一的辨证分型、疗效评价标准，各家学者的临证经验、遣方用药自成一派，使得研究结果使用范围局限、难以互通。③研究类型以动物实验为主、体外实验较少，研究结果大多停留于基础实验层面，缺乏进一步高质量的临床试验证实疗效。因此在今后的研究中可以①增加中药单味药、有效成分的实验研究，可围绕免疫调节领域展开相关研究，从多环节、多角度出发挖掘出中药有效成分、单味药、中药复方发挥药效的物质基础和作用靶点，以便全面客观的揭示其作用机制。②规范中医辨证分型及疗效评价体系，增加研究结果的客观性、普适性。③多开展体外实验以完善研究链条，同时可在基础实验研究趋于成熟后开展大样本、随机对照临床试验以提供临床研究证据，加快基础研究成果向临床应用转化。综上，中医药治疗COPD AMH的研究尚在继续探索中，今后可利用循证医学、网络药理学、分子生物学、组分中药学等现代医学技术进行跨学科交叉研究，进一步明确中医药的作用机制，为科学研究及临床用药提供依据。