特应性皮炎（AD）又称特应性湿疹，异位性皮炎。通常在婴儿期（3~6个月）发病，同时与个人和/或家族的特应性病史密切相关。其临床特征为反复发作的皮肤炎症、剧烈瘙痒、脱屑乃至苔藓样变。位居全球皮肤疾病负担首位［1］。其病理生理复杂，辅助性T细胞（Th）2介导的2型炎症反应是AD发病的核心机制。白细胞介素（IL）-4/IL-13是介导炎症反应及产生AD皮损、瘙痒症状的核心细胞因子。二者作为AD的驱动因子，可刺激B细胞产生免疫球蛋白（Ig）E，诱导肥大细胞活化及脱颗粒而产生蛋白酶、组胺、白三烯、前列腺素等炎症介质，从而导致组织的肿胀、瘙痒和炎症级联反应的进一步发生。IL-31是一种Th2细胞因子，功能与IL-4相似，可以诱导瘙痒和皮炎。同时，主要由Th17细胞产生的IL-17A水平升高与急性AD相关，进而导致促炎因子的释放。典型的Th1细胞因子IFN-γ也可促进炎症细胞的浸润，从而加重慢性AD，并导致IgG2a的产生。此外，高度的遗传易感性、表皮功能障碍、免疫异常和瘙痒也是AD的关键致病机制［2-3］。目前，现代医学对AD的药物治疗以抑制过度的炎症反应为主，包括外用糖皮质激素制剂、钙调神经磷酸酶抑制剂等外用制剂，及抗组胺药、糖皮质激素、免疫抑制剂等系统用药，但长期使用易引起各种不良反应的发生。此外，生物制剂和小分子靶向药物，如全人源IL-4受体（IL-4R）α亚基单克隆抗体度普利尤（Dupilumab）通过靶向双重阻断IL-4/IL-13抑制2型炎症反应［4］，效果显著，但是价格昂贵。近年来，天然产物的挖掘如火如荼，经过开发显示出极高的安全性和有效性。目前众多体内、外模型研究表明，天然产物可通过调节多种信号转导途径逆转AD样皮炎的病理改变。这种多靶点调控的药理学策略也已得到广泛认可［5］。核转录因子（NF）-κB通过控制炎性细胞因子基因的转录发生，在调节免疫和炎症反应中发挥关键作用。本文将基于NF-κB信号通路，总结归纳近5年天然产物治疗AD的研究进展（见增强出版附加材料［6-32］），以期为AD治疗的天然产物开发与利用提供更多更为精确的指导。1 信号通路概述1.1　NF-κB信号通路转录因子NF-κB在调节先天免疫细胞和炎性T细胞的存活、活化和分化中起着关键作用［33］。其激活的经典途径对慢性炎症和肿瘤发生具有重要意义［34］。NF-κB主要由两个Rel家族蛋白（p50/p65）组成，与其抑制蛋白IκB结合后以无活性形式存在于细胞质中。在许多炎症性皮肤病中，炎症发生并非由NF-κB直接引起，而是由细胞对激活NF-κB并上调致病过程的促炎信号的反应引起［35］，这些信号包括肿瘤坏死因子（TNF）-α和IL-1等促炎因子。随后IκB激酶（IKK）激活使IκB经快速磷酸化、泛素化后降解，释放出的NF-κB p65/p50二聚体易位到细胞核中，触发相应靶基因的转录激活［36］。研究表明NF-κB作为重要的炎症介质，在炎症性肠病、类风湿性关节炎、AD等多种疾病的炎症部位高度活化，并可诱导促炎细胞因子和环氧合酶（COX）-2的转录。因此，NF-κB是开发抗炎和抗癌药物极具吸引力的靶标［33］。然而由于难以避免的不良反应如骨髓毒性，尚未开发出用于临床的NF-κB抑制剂［34］。1.2　丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/NF-κB通路MAPK和NF-κB通路是相互关联的，都介导磷酸化事件，导致许多炎症相关转录因子的激活，如诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、IL-6、TNF-α、COX-2。MAPK信号通路主要包括分别由胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）、c-Jun NH2末端激酶（JNK）、p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）介导的3条级联反应。ERK、JNK和p38 MAPK的磷酸化和激活已在免疫细胞中通过各种炎症刺激得到证实。MAPK是NF-κB的上游激活剂，可通过调控NF-κB途径促进炎症细胞因子的生成加剧炎症反应［17，37］。因此，抑制MAPK/NF-κB通路可以作为AD治疗的重要潜在靶点。1.3　PI3K/Akt/NF-κB信号通路磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信号通路可参与调节多个生物学过程，如细胞增殖、凋亡、葡萄糖代谢及炎症反应等。当一些外部刺激如细胞因子、生长因子或者癌变基因激活时，将会导致PI3K激活并生成磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）和三磷脂酸肌醇（PIP3）。PIP2是PI3K的底物，激活的PI3K磷酸化PIP2产生PIP3。PIP3会与包括Akt在内的多种蛋白质结合。Akt与PIP3结合后被募集到质膜上被磷脂酰肌醇依赖性激酶1（PDK1）磷酸化激活，并转位到细胞核诱导炎症细胞因子和趋化因子。活化的Akt可正向调节NF-κB的激活和转录功能以介导细胞因子的产生［38-39］。据报道，在一些炎症性皮肤病如银屑病中被阻断可增强自噬并抑制炎症［40］。因此，调控PI3K/Akt/NF-κB亦有望缓解AD发病机制中的炎症损伤。1.4　核因子E2相关因子2（Nrf2）/NF-κB信号通路氧化应激是抗氧化物质与活性氧（ROS）失衡的结果，与AD等许多炎症性疾病有关［41］。Nrf2是氧化还原反应的主要转录调节因子。当细胞暴露于氧化应激或共价转化硫醇基团或亲电子化合物时，Nrf2很容易从其抑制性细胞质蛋白Kelch样ECH相关蛋白1（Keap1）释放并易位到细胞核，并通过与其启动子区的抗氧化反应元件（ARE）结合，反式激活血红素加氧酶1（HO-1）等Ⅱ期细胞保护酶基因的转录，进而抑制TNF-α、IL-1β、巨噬细胞炎症蛋白（MIP-1β）等炎症因子和ROS等有害物质水平，促进抗炎细胞因子IL-10的产生，以对抗氧化应激和相关的炎症损伤［42］。Nrf2与NF-κB通路存在细胞间信号交互，Nrf2不仅可通过降低细胞内ROS水平来抑制氧化应激介导的NF-κB激活，还可诱导细胞HO-1增加并阻止IκBα的降解，抑制NF-κB的核易位。这也是众多天然产物治疗AD过程中同时发挥抗炎和抗氧化作用的理论基础［43］。1.5　HMGB1/RAGE/NF-κB通路高迁移率族蛋白B1（HMGB1）是由免疫细胞如巨噬细胞和树突状细胞分泌的核蛋白，一旦被释放到细胞外可引发肿瘤转移和自身免疫性疾病，是一种重要的晚期炎症介质。目前研究较多的HMGB1下游受体主要有晚期糖基化终产物受体（RAGE）和Toll样受体（TLR）2/TLR4。炎症晚期RAGE是HMGB1的主要受体。RAGE是一种拥有多配体的跨膜蛋白，表达于内皮细胞、单核/巨噬细胞、平滑肌细胞和气道黏膜上皮细胞表面。病理状态下，如慢性炎症，HMGB1/RAGE轴的激活导致NF-κB的激活，又引发HMGB1、RAGE等促炎细胞因子的产生，这种正反馈循环导致持续的炎症反应。研究发现HMGB1在AD皮损暴发时从细胞核易位到细胞质。因此，HMGB1/RAGE/NF-κB可能与AD的进展相关［10，44］。1.6　NF-κB/NLRP3信号通路NF-κB除诱导各种促炎基因的表达，还参与炎症小体的调节［33］。NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体由TLR/NF-κB信号启动激活后，随即诱导胱天蛋白酶（Caspase）-1活化，活化的Caspase-1迅速剪切促炎因子IL-1β和IL-18的前体形式，使其成熟并分泌到细胞外，诱发强烈的免疫反应［45］。此外活化的Caspase-1可以切割膜穿孔蛋白Gasdermin D，在细胞膜上形成孔隙，诱导细胞焦亡。细胞焦亡是由炎性小体激活介导的促炎性程序性细胞死亡。有研究显示在角质形成细胞中激活NLRP3炎症小体，随之释放炎性细胞因子可能是AD的危险因素，NLRP3炎性小体介导的细胞焦亡在AD发病机制中起作用［36， 46］。2 天然产物作用机制的临床前研究天然产物是新药研发的重要来源。19世纪以来，人类已经从各类生物中获得了一系列备受瞩目且具有独特生物学活性的天然产物，如青蒿素、吗啡、紫杉醇等［47］。我国对天然产物的开发与利用有天然的优势，得益于相当丰富且历史悠久的中药研究基础。据报道，各种中药诸如黄芩、甘草、人参、姜黄、白鲜皮，及绿茶、葡萄、积雪草、水曲柳等植物来源的天然产物，可通过抑制NF-κB相关信号通路，显著改善AD的过敏性炎症和氧化应激状态。根据化学结构将其可分为黄酮类、生物碱类、酚类、萜类、香豆素类及糖苷类、蒽醌类、异硫氰酸酯类等等。其中，黄酮类化合物是分布最广泛的植物次生代谢产物［48］，可通过抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞的活化、Th2型细胞因子和CD40配体表达、T细胞分化等，显示出对AD和哮喘等过敏性疾病的预防和改善作用［49］，一直是该领域研究最多的种类。其余种类也在不断开发之中，并依靠自身的药理学活性影响着AD的进程。2.1　黄酮类传统上中医常用黄芩治疗炎症性疾病和胃肠道感染，且毒性低。包括黄芩黄酮Ⅱ（SFⅡ）在内的40多种化合物均是从黄芩中分离出来的类黄酮，具有抗炎、抗菌、抗氧化作用。组织蛋白酶S（CTSS）是一种半胱氨酸蛋白酶，并通过激活蛋白酶激活受体2（PAR2）在炎症性皮肤病如AD中引起瘙痒症状［50-51］。LEE等［6］通过体外实验研究发现SFⅡ通过调节信号传导与转录激活因子（STAT）1、NF-κB和p38 MAPK信号通路来抑制胸腺活化调节趋化因子（TARC/CCL17）和巨噬细胞来源的趋化因子（MDC/CCL22）和CTSS等趋化因子和炎症介质的表达。黄芩苷是另一种从黄芩中提取的活性化合物。研究发现黄芩苷可通过调节Th1/Th2平衡，上调丝聚蛋白（FLG）、内披蛋白（IVL）、兜甲蛋白（LOR）等屏障蛋白表达以改善皮肤屏障功能，恢复AD小鼠肠道益生菌丰度以调节肠道生态失调，并通过抑制NF-κB和Janus激酶（JAK）/STAT通路的活化来抑制AD样炎症［7］。已发现甘草素具有抗氧化、抗肿瘤、抗心脏毒性及护肝活性。LEE等［8］进行体内外实验发现甘草素通过抑制T细胞活化具有对AD的治疗潜力。甘草素可阻断T细胞活化早期IL-2、CD69及T细胞活化晚期表面分子CD40L、CD25的表达，涉及到NF-κB和MAPK通路。口服甘草素还可减轻AD小鼠模型的症状并抑制引流淋巴结中IL-4、IL-5、IL-13、IL-31、TNF-α和IL-17等CD4+ T细胞效应细胞因子的表达。HOU等［9］研究发现杨梅素（Myr）外用不仅抑制了卡泊三醇（MC903）诱导的AD小鼠模型耳部肿胀、肥大细胞浸润，还降低了血清中IgE、耳组织中TARC、IL-4、干扰素（IFN）-γ、胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、引流淋巴结中T-bet和GATA结合蛋白3（GATA-3）的水平，同时上调了FLG的表达。体外实验证明，Myr抑制了IFN-γ/TNF-α诱导的HaCaT细胞（人永生化角质形成细胞）中的TARC、MDC等趋化因子的产生并阻断了NF-κB和STAT1信号通路。槲皮素是类黄酮化合物的糖基化形式，存在于大多数可食用的水果和蔬菜中，具有有效的抗氧化和抗炎特性。研究发现口服槲皮素不仅减轻了粉尘螨提取物（DFE）诱导的NC/Nga小鼠AD样皮损的发展和组织病理学改变，还下调细胞质HMGB1、RAGE及细胞核中磷酸化（p）-NF-κB、p-ERK1/2、COX-2、TNF-α、IL-1β、IL-2Rα、IFN-γ和IL-4等炎症因子水平，同时上调细胞核Nrf2水平。以上表明槲皮素可通过调节HMGB1/RAGE/NF-κB信号传导和Nrf2蛋白的诱导，有望成为AD的治疗药物［10］。LEE等［11］研究了在蜂胶和高良姜中高浓度存在的高良姜素的抗炎作用和机制，发现其显著降低了脂多糖（LPS）刺激的RAW264.7巨噬细胞中一氧化氮（NO）、iNOS和IL-6的产生，以及NF-κB的核易位。此外，LPS诱导的ERK1/2和JNK的激活也被抑制。并在体内研究中发现与槲皮素联合给药的优势，二者组合也可能成为预防AD的新策略。白杨素是一种来源于蜂胶、蔬菜和水果的天然类黄酮，对肥大细胞介导的过敏反应具有抑制作用。研究发现口服白杨素可减轻二硝基氯苯（DNCB）/DFE诱导的AD样症状以及血清IgE、IgG2a和组胺水平。还可抑制小鼠淋巴结和耳组织中Th1/Th2/Th17/Th22的相关炎症反应。体外实验表明，白杨素通过下调p38 MAPK、NF-κB和STAT1的活化降低TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎细胞因子及CCL17、CCL22等Th2趋化因子，还通过下调TNF-α/IFN-γ刺激的HaCaT细胞和小鼠原代角质形成细胞中IL-33表达来抑制先天免疫系统［12］。桑皮酮G和桑辛素均是从桑树中提取的黄酮类化合物。体外研究显示桑皮酮G通过下调TNF-α/IFN-γ刺激的HaCaT细胞中的STAT1和NF-κB p65信号传导，减少了趋化因子配体5（RANTES/CCL5）、TARC和MDC的释放。还抑制佛波酯（PMA）/钙霉素（A23187）刺激的MC/9肥大细胞中的组胺产生和5-脂氧合酶（5-LO）的活化［13］。桑辛素通过抑制TNF-α/IFN-γ刺激的HaCaT细胞中的STAT1和NF-κB p65磷酸化来抑制RANTES和TARC的分泌，并抑制PMA/A23187刺激的MC/9肥大细胞中的组胺产生和5-LO活化释放的LTC4［13］。白三烯（LT）是由花生四烯酸在5-LO、LTA4水解酶和LTC4合酶的作用下合成的脂质介质，在炎症反应中起重要作用［52］。可见桑皮酮G和桑辛素具有治疗过敏性和炎症性皮肤病的潜力。2.2　生物碱白鲜皮作为传统中药历来用于治疗瘙痒性炎症性皮肤病如湿疹、荨麻疹。白鲜碱是白鲜皮中的活性成分，可有效清除用恶唑酮诱导的HaCaT炎症模型中胞质和线粒体ROS，抑制IκB与NF-κB的解离、细胞COX-2和TNF-α释放、NLRP3炎性小体聚集及Caspase-1的活化和IL-1β的过表达。其中COX-2、TNF-α和IL-1β的过表达刺激肥大细胞和白细胞在炎症组织中聚集，并刺激活化的T细胞引发类似于AD的级联炎症情况［14］。甲基莲心碱是从莲花成熟种子的绿色胚胎中分离出来的小分子化合物。YANG等［15］研究发现甲基莲心碱抑制细胞因子（IL-1β、IL-6、IL-8、TSLP）、趋化因子（TARC、MDC、RANTES）的表达，及NF-κB和MAPK的磷酸化。此外，还显著减轻了小鼠模型的皮肤屏障损伤、经表皮失水、抓挠反应和表皮增生，并增加了表面皮肤水合作用。伪麻黄碱（PSE）是一种来自麻黄属麻黄草和中麻黄的生物碱，因其血管收缩作用已批准作为拟交感神经药物减轻普通感冒期间的鼻塞。研究发现口服PSE改善了DNCB诱导的AD样皮炎、皮肤水合作用及抓挠行为，抑制了血清TNF-α和IgE水平，降低了皮肤组织中众多细胞因子和趋化因子如CCL2、基质金属蛋白酶（MMP）-9的表达，抑制了TNF-α/IFN-γ诱导的HaCaT细胞中炎症因子TNF-α，IL-1β和IL-23的释放。此外，PSE在体内和体外均抑制了MAPK和NF-κB信号通路的激活［16］。2.3　酚类姜黄素和双去甲氧基姜黄素（BDMC）均是来自中药姜黄根茎的成分。研究已证实姜黄素对皮肤炎症、增殖和感染性疾病有调节作用。BDMC比姜黄素更稳定且具有更好的水溶性和渗透性，能够抑制趋化因子和炎性细胞因子的mRNA表达及MAPK和NF-κB信号通路的激活，缓解AD炎症反应［17］。白藜芦醇是一种多酚，大量存在于红葡萄皮中，可有效抗炎和对抗衰老。研究发现白藜芦醇对HMGB1-RAGE、PI3K、ERK1/2和NF-κB通路的抑制作用可能是抗炎治疗的有效靶点［18］。内质网应激来源于非折叠蛋白反应（UPR），UPR的激活依赖于葡萄糖调节蛋白78（GRP78/BiP）。如果UPR失败，内质网应激凋亡途径启动，累及C/EBP同源蛋白（CHOP）和胱天蛋白酶级联反应［53-54］。本研究中，白藜芦醇可抑制GRP78、CHOP和裂解Caspase-7的蛋白表达。这些结果表明内质网应激与AD有关，白藜芦醇可逆转这些变化［18］。另一项研究揭示了白藜芦醇的多种作用机制，包括改善细胞浸润，抑制皮肤肥大细胞激活和趋化因子表达，降低产生一磷酸鞘氨醇（S1P）的鞘氨醇激酶1（SphK1）的活化，以及参与趋化因子产生的STAT3和NF-κB p65的活化。其中，生物活性鞘脂代谢物S1P激活肥大细胞会引发大量皮肤重塑。因此白藜芦醇可能对肥大细胞驱动的皮肤炎症具有保护作用［19］。2.4　萜类菊科植物土木香以其抗炎作用而闻名，广泛用于化妆品和药品。从土木香中分离的Igalan，是一种倍半萜内酯。DAO等［20］通过体外实验验证了Igalan通过抑制NF-κB和STAT途径的活化下调TARC、MDC、RANTES等炎症介质。除了抗炎活性外，还通过抑制JAK/STAT3信号传导来上调FLG、LOR、角蛋白10（KRT10）和桥粒糖蛋白1（DSC1）的mRNA水平来促进皮肤屏障功能。并通过诱导Nrf2通路及HO-1或NAD（P）H醌脱氢酶1（NQO1）等子序列基因调控细胞的抗氧化反应。在Igalan处理的HaCaT细胞中人类8-羟基鸟嘌呤DNA糖苷酶1（OGG1）mRNA表达上调，OGG1是一种负责识别和消除8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）以防止进一步DNA损伤的酶。Igalan还抑制了合成NO的iNOS的表达。以上有助于预防AD中活性氧的风险。刺囊酸（ECA）是一种皂角的果实中提取的五环三萜，有很强的抗炎、抗氧化、抗肿瘤活性。KANG等［21］阐明ECA可通过恢复丝聚蛋白表达和皮肤水合作用来改善皮肤屏障功能。又通过抑制尘螨诱导的AD小鼠皮肤和肺T辅助细胞来源细胞因子的表达、ERK和STAT1的磷酸化、角质形成细胞中NF-κB的易位，而具有作为抗特应性和抗过敏的治疗潜力，阻止特应性进程的发展。齐墩果酸（OA）是一种五环三萜类化合物，大量存在于油橄榄科植物中。研究显示OA对肥大细胞介导的过敏性炎症有抑制作用。KANG等［22］发现OA可通过阻断Akt、NF-κB及STAT1抑制Th2型细胞因子和趋化因子的表达。积雪草酸是在积雪草、猕猴桃、番石榴等多种植物中发现的一种五环三萜类化合物，具有抗乳腺癌、抗纤维化、诱导黑色素瘤细胞凋亡的作用。MOON等［23］发现积雪草酸下调了Th1/Th2相关细胞因子及COX-2、C-X-C基序趋化因子配体（CXCL）9、CXCL8的表达。同时，NF-κB、p-Akt、MAPK信号通路的活性也受到抑制。人参皂苷Rh2是三萜皂苷类化合物。KO等［24］在17种人参皂苷中发现Rh2通过降低TNF-α/聚肌胞苷酸所刺激的正常人类表皮角质形成细胞（NHK）中TSLP和IL-8的表达而具有最有效的抗炎活性。同时，人参皂苷Rh2在局部应用时还有效缓解AD小鼠模型的皮肤症状、细胞因子表达和血清IgE水平。根据体外实验结果，Rh2通过调节涉及NF-κB途径的潜在机制来抑制AD小鼠模型的TSLP水平。GATA-3是一种转录因子，Rh2还通过调节GATA-3的表达直接影响幼稚CD4+T细胞分化为Th2细胞及其体外效应功能。香紫苏醇属于天然二萜烯，是从紫苏的叶子和花中提取的化合物。WU等［25］发现腹腔注射香紫苏醇除了显著减轻AD小鼠模型症状、血清IgE水平、局部皮损促炎细胞因子浓度，还可抑制T细胞活化。通过检查皮肤匀浆发现香紫苏醇可能通过抑制NF-κB易位和MAPK途径的磷酸化来抑制AD样症状的严重程度。2.5　香豆素类补骨脂是一种药草，常用于白癜风的治疗。既往研究表明，补骨脂呋喃香豆精是一种来自补骨脂果实的呋喃香豆素化合物，具有抗炎和抗感染作用。研究发现胃内给予补骨脂呋喃香豆精可减轻DNCB/DFE诱导的AD样皮肤炎症，抑制耳组织中IL-4、IL-13、IL-31、CCL17等Th2相关细胞因子和趋化因子的表达。并降低了小鼠血清中总IgE、DFE特异性IgE、IgG2a的水平。体外实验表明其不仅抑制了炎症介质的表达，还抑制了STAT1磷酸化，IκBα降解和NF-κB核易位［26］。伞形花内酯（UMB）是一种香豆素衍生物，存在于紫花前胡、茵陈蒿等植物的根和树皮中，具有抗炎、抗糖尿病、抗癌、护肝作用。有研究显示口服UMB显著降低了DNCB/DFE诱导的AD小鼠的IgE、IgG1、IgG2a、TNF-α和IL-4血清水平。此外，UMB通过调节MAPK、NF-κB和STAT1信号通路减少了TNF-α/IFN-γ刺激产生的促炎细胞因子和趋化因子的分泌，来改善AD相关症状和炎症［27］。秦皮乙素是主要从水曲柳的树皮中提取的香豆素类化合物。在哮喘动物模型中显示出抗炎作用，调节气道平滑肌细胞的表型切换［55］。研究表明口服秦皮乙素还可改善DFE/DNCB诱导的AD样症状和组织学改变，降低血清中的IgE、IgG2a和组胺水平，抑制组织中Th1/Th2/Th17相关细胞因子的产生。体外实验证明其对TNF-α/IFN-γ刺激的NF-κB和STAT1活化的抑制［28］。2.6　其他五味子脂素M2（GM2）是一种从五味子分离得到的木脂素，具有抗炎、抗过敏、抗病毒（如HIV）和抗癌作用。KANG等［29］评估了GM2对AD的有益作用。GM2可通过抑制STAT1磷酸化和NF-κB的核易位而显著抑制IL-1β、IL-6、CXCL8和CCL22等炎症介质的水平。大黄素甲醚是从中药大黄中得到的蒽醌类物质，具有抗炎、抗微生物、抗肿瘤多种药理特性。研究表明，虽然大多数Caspase-1通常参与程序性细胞死亡，在炎症反应中亦起作用［56］。MOON等［30］通过体内外实验研究表明大黄素甲醚可以通过Caspase-1/MAPK/NF-κB信号抑制TSLP水平来改善AD样皮肤病变。来自西兰花的萝卜硫素（SFN）是有效的Ⅱ期酶诱导性物质，在预防氧化应激和炎症反应中起关键作用。体外实验研究发现SFN可抑制IFN-γ和TNF-α诱导的NF-κB及STAT1活化。通过抑制NF-κB活化和诱导HO-1，降低TARC和MDC等Th2相关趋化因子的产生。此种现象又被HO-1 siRNA（小干扰RNA）完全消除［31］。西红花苷又称藏红花素，是一类水溶性类胡萝卜素，在植物界的分布较为有限，西红花中藏红花素主要分布在柱头，栀子中藏红花素主要分布在果肉中。在AD中STAT6是调节IL-4介导的免疫应答的关键转录因子［57］。IL-4介导的转录事件包括Th2分化、细胞表面标记物的表达和Ig类转换为IgE。研究发现外用西红花苷通过阻断DFE诱导的AD小鼠中的NF-κB和STAT6信号通路来抑制Th2相关细胞因子和趋化因子的表达［32］。3 临床研究进展五草药配方由香港中文大学中药研究所根据5种中药（金银花、薄荷、丹皮、黄柏、苍术）的特性而改良的草药配方，槲皮素等类黄酮是口服五草药配方抗AD的核心基因的靶向关键化学物质［58］。已有临床试验证明经过12周治疗可有效改善中重度AD患儿的生活质量并减少局部皮质类固醇的使用，且耐受性良好［59］。MEHRBANI等［60］评估了菟丝子提取物治疗成人中重度特应性皮炎的有效性和安全性，与安慰剂组对比可明显增加AD患者的皮肤水分和弹性，减少色素沉着，改善瘙痒和睡眠障碍。这与槲皮素作为菟丝子提取物中重要组分具有的免疫调节作用密切相关。AD家族史中常伴食物过敏、过敏性哮喘、过敏性鼻炎等特应性病史，并以典型顺序（特应性进程）的模式在个体患者中发展。萝卜硫素毒性非常低，给药耐受性良好。在一项双盲、随机、安慰剂对照的试验（NCT01183923）中评估了食用西兰花芽对哮喘患者的生物学影响。尽管摄入大量西兰花芽3 d导致血清萝卜硫素水平显著升高，但似乎并未成功改善特应性哮喘成人的嗜酸性粒细胞性肺部炎症、诱导相关抗氧化基因的表达、氧化应激和炎症生物标志物及肺功能的改善［61］。而季节性过敏性鼻炎患者却似乎能从鼻用皮质类固醇和萝卜硫素补充剂的组合中获益［62］。此外，部分天然产物作为营养素添加到膳食中也可作为一种疾病预防策略和辅助措施。这取决于其剂量及预期用途，同样需要一定的对照实验和安全性研究。比如蜂胶，其抗过敏特性可归因于白杨素、高良姜素等活性成分［63］。巴西蜂胶是最常见的蜂胶类型，尽管众多报告表明巴西蜂胶的健康益处，但根据一项预防和/或改善特应性疾病方面的临床试验所示，巴西蜂胶补充剂不影响婴儿特应性致敏的风险，也没有显示出对预防特应性致敏的显著益处［64］。其阴性结果仍有可能解释为动物模型与人类的差距、样本量小、脱落人数较多、蜂胶剂量过低等原因［64］。另一项有关初榨橄榄油对健康成人氧化应激和炎症生物标志物影响的随机、双盲、对照试验提供了橄榄油三萜类化合物（齐墩果酸和山楂酸）对人体健康益处的一级证据［65］。白藜芦醇因其优异的抗炎和抗氧化活性而受到关注。然而，其较差的生物利用度需要药物输送系统才能更好地发挥其特性。含有负载白藜芦醇的壳聚糖纳米颗粒的透明质酸水凝胶作为AD治疗的佐剂，相信在不久的未来会逐步进入临床研究［66］。4 总结与展望特应性皮炎是一种多因素共同作用的高度异质性疾病，在各种过敏原、毒素、感染因子或机械损伤的刺激下，角质形成细胞能够通过释放关键介质诱导T细胞向功能独特的Th细胞亚群分化，从而开始先天性和适应性免疫反应之间的串扰。因此，TNF-α/IFN-γ共刺激HaCaT细胞是诱导促炎细胞因子和趋化因子的成熟模型，已广泛用于AD相关研究［6］。另一方面，皮肤中的适应性免疫反应由真皮树突状细胞和表皮树突状抗原呈递细胞启动，然后由T淋巴细胞执行［67］。因此，Th细胞介导的炎症反应是AD发病的核心机制，抑制炎症反应则成为AD治疗的关键。NF-κB信号通路作为抗炎机制的重要通路，是药物分子干预的重要靶标。众多天然产物也逐渐被证实能够通过NF-κB信号通路有效且安全地起到干预AD进程的作用。但随着研究的不断深入，NF-κB信号通路并不是孤立存在、单一作用的，在AD的进展过程中常与PI3K/Akt、MAPK、Nrf2、HMGB1/RAGE、NLRP3等信号通路相互作用与影响，形成天然产物干预AD进程的多靶点/通路调控的复杂药理学网络，从而发挥AD治疗过程中抗炎、抗过敏、抗氧化应激等作用。最新的研究也显示，一种独特的Prx1成纤维细胞中IKKB-NF-κB轴的破坏会改变皮肤稳态，导致类似于人类特应性皮炎的慢性炎症性皮肤病的发展。这可能是由于C-C基序趋化因子配体11（CCL11/eotaxin-1）的过表达，而引发嗜酸性粒细胞浸润和随后的Th2免疫反应［35］。基于此，天然产物作为潜在药物开发具有巨大的潜力。目前，天然产物对于治疗AD的研究多基于动物和细胞实验，其潜在的不良反应并不十分明确，仍存在诸如伪麻黄碱［16］等药物不良反应的考虑。仍需要剂量特异性的临床试验来确定其抗炎、抗过敏的治疗潜力，从而真正将基础实验成果转化为临床。此外，天然产物的提取也面临着诸多挑战，如提取成分混杂、活性成分含量低、耗时长、溶剂残留、资源浪费等问题［47，68］。因此，开发高效节能、绿色环保的提取分离技术以提高产量，并通过结构修饰以提升品质也是未来研究的热点与方向，有利于推动有效的药物研发策略。