中医药历史悠久，在我国临床防治疾病中占据重要地位。中医药以其系统性、整体性和协同性等特点，以复方配伍的形式，通过多途径、多靶点作用于疾病发生发展的各个环节［1-2］，在治疗恶性肿瘤、心脑血管疾病、自身免疫性疾病、代谢性疾病等领域发挥独特优势［3-6］。中药复方含有的多种有效成分理化性质不同，发挥药效的靶器官、作用途径和机制等也不尽相同，因此基于药对、经典名方、组分中药或经过现代基础研究配伍的2种或多种成分，利用制剂手段共同负载于给药系统，达到增效减毒的临床应用目的是实现中药复方协同递送的必然选择。该文通过对相关研究进行梳理，以期为实现中药多成分及复方的精准化智能化递送提供重要参考，更好服务于中医药的临床应用。基于中药临床应用特点，在剂型构建时如何在负载多种成分的同时最大程度发挥各成分的协同治疗效果是中药多成分的共递送给药系统的设计难点。根据中药成分的“有效性”和“功能性”特点［7-8］，中药多成分的共递送策略大致分为两类，一是基于中药活性成分的“有效性”，构建新型载体如脂质体、纳米粒、囊泡等对中药多成分进行负载实现共递送；二是基于部分中药活性成分的“功能性”，作为增溶剂、稳定剂、靶向配体等参与载体构建，发挥自身药效作用和制剂功能的双重特点，实现共递送。其中，结合中医药基础理论和中药用药特点，兼顾中药活性成分的“有效性”和“功能性”以提升共递送系统效率的制剂设计思路，是中药共递送系统研究的重要方向之一。见图1。10.13422/j.cnki.syfjx.20231067.F001图1新型载体负载中药多成分的共递送Fig. 1Novel carrier-loaded co-delivery strategies of Chinese materia medica multi-components注：A.发挥中药成分“有效性”特点的共递送系统；B.发挥中药成分“功能性”特点的共递送系统1 发挥中药成分“有效性”特点的共递送系统近年来，微纳米给药系统的发展，为中药多种活性成分的精准递送提供了更多的可能性。研究者们利用脂质体［9-12］、树枝状大分子［13-15］、囊泡［16］、纳米结构脂质载体［17-18］、纳米粒［19-23］等新型载体给药系统，负载紫杉醇［24］、姜黄素［25-26］、槲皮素［27-29］、熊果酸［30-31］等多种中药活性成分进行共递送，实现了“增效减毒”等协同效果。负载白藜芦醇和没食子酸的脂质体，可促进没食子酸在皮肤中的累积，保护角质形成细胞和成纤维细胞免受氧化损伤，提高对皮肤病原体抗菌活性［32］；负载紫杉醇和黄芩苷的杂化纳米粒，可以在肿瘤微环境中特异性释放，靶向递送活性成分，并减少了游离紫杉醇的细胞增殖抑制作用［33-34］；DING等［35］合成一种叶酸靶向和聚乙二醇修饰的二氧化钛纳米载体，并通过乳液蒸发-低温固化负载姜黄素和丹酚酸B，该系统对MCF7细胞和MDA-MB-231细胞具有更强的细胞增殖抑制，同时丹酚酸B还可以保护心血管系统免受TiO2纳米载体的氧化损伤。此外，一些研究利用纳米载体给药系统实现了中药复方的共递送。张钰坤［36］利用转铁蛋白受体单克隆抗体和载脂蛋白E共同修饰介孔二氧化硅，成功负载了黄连解毒汤有效部位，通过小动物活体成像、高内涵成像、大鼠在体药效实验等证明了该载药体系具有靶向性，对急性脑缺血性再灌注损伤具有明显治疗作用。见表1。10.13422/j.cnki.syfjx.20231067.T001表1发挥中药成分“有效性”特点的共递送系统Table 1Co-delivery systems by exerting effectiveness of Chinese materia medica ingredients载体给药系统载体材料负载的活性成分靶向配体获得有益效果参考文献脂质体氢化大豆磷脂酰胆碱、胆固醇、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000（DSPE-PEG2000）姜黄素、紫杉醇精氨酸、甘氨酸、天冬氨酸肽该体系具有体外缓释特性，对A549细胞表现出优异的抗增殖作用，其可能机制是抑制多药耐药现象并表现出明显的协同作用［37］氢化大豆磷脂酰胆碱、胆固醇、聚乙二醇化维生素E琥珀酸酯（TPGS）紫杉醇、胡椒碱西妥昔单抗共负载的靶向脂质体表现出更好的摄取和细胞增殖抑制［38］蛋黄磷脂酰胆碱、胆固醇、DSPE-PEG2000、DSPE-PEG2000-AngⅡ淫羊藿苷、丹参酮ⅡAAngⅡ该载体系统具有良好的血脑屏障（BBB）渗透作用，可以改善APP/PS1小鼠的阿尔兹海默症样病理特征［39］含有70%磷脂酰胆碱的大豆卵磷脂、油酸、琥珀酰-壳聚糖槲皮素、白藜芦醇-是用于口服给药生物活性多酚的有效递送系统［40］大豆卵磷脂、胆固醇丹参酮ⅡA、丹酚酸B叶酸提高药物的透皮性，对HSF细胞的增殖、迁移和侵袭均有较好的抑制作用，并有一定的缓释作用［41］大豆卵磷脂、胆固醇氯化小檗碱、吴茱萸碱-局部应用于皮肤后，可以将两种药物递送到人体皮肤的基底层，且对B16细胞表现出改善抗黑色素瘤作用［42］大豆卵磷脂、胆固醇齐墩果酸、熊果酸、人参皂苷Rg3透明质酸能够主动靶向肿瘤，体内滞留时间延长［43］大豆卵磷脂、胆固醇、D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）、中链甘油三酸酯（MCT）榄香烯、卡巴他赛T7/cRGD短肽、阳离子榄香烯可以增强卡巴他赛抗胶质瘤疗效，且经T7/cRGD靶向修饰后，增强了细胞凋亡诱导能力，提高了治疗抗胶质瘤的作用。［44］胶束单甲氧基聚乙二醇聚乳酸乙醇酸共聚物（PEG-PLGA嵌段共聚物）紫杉醇、姜黄素-具有良好的物理稳定性，无毒，体外实验证明，提高了肿瘤一直作用和细胞对药物的摄取［33］DSPE-PEG2000-细胞穿膜肽（PFV）、Soluplus两亲性接枝共聚物、TPGS1000紫杉醇、青蒿琥酯PFV空白胶束对细胞无毒；对BGC-823细胞具有较强的细胞增殖抑制，提高紫杉醇和青蒿琥酯的靶向性和细胞对药物的摄取能力，并能抑制肿瘤细胞的侵袭和转移［45］1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-［甲氧基（聚乙二醇）-2000］（PEG2000-PE）、1，2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺（DOPE）、 PEG-PE姜黄素、紫杉醇转铁蛋白（TF）TF靶向增加了载药胶束的瘤细胞渗透和细胞结合能力，增加了单药负载的细胞增殖抑制；两药起到协同治疗作用，在治疗耐药卵巢癌方面具有显著的临床优势［46］纳米粒介孔二氧化硅紫杉醇、丹参酮ⅡA叶酸具有肿瘤主动靶向性；对NB4肿瘤细胞具有较强的协同增效作用，且减少了对脏器的损伤［47］聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）三七总皂苷（人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1和人参皂苷Rd）-提高3种皂苷单体的入血效率；共载三七皂苷PLGA纳米粒表现出更好的小管形成抑制作用［48］聚酰胺-胺型树枝状分子（PEG-PAMAM）紫杉醇、冰片-紫杉醇与冰片同时递送具有逆转多药耐药的作用［49］葡聚糖的两亲聚合物（Dex-DOCA）水飞蓟宾、紫杉醇-共负载的纳米粒可以通过被动靶向有效地积聚在肿瘤部位，并通过增强的肿瘤内渗透抑制肿瘤生长，水飞蓟宾对紫杉醇细胞毒化疗具有增敏作用［50］磷脂聚乙二醇氨基（DSPE-PEG-NH2）丹酚酸B、三七皂苷精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸制备的载体具有缓释作用，对H9c2细胞没有明显的细胞增殖抑制，增加药物在心脏中的分布，提高双药的体内治疗效果［51］甲氧基聚乙二醇酯（mPEG-COOH）、大豆卵磷脂丹参酮、葛根素（前药）-降低了药物的细胞增殖抑制，增加了药物在心脏的浓度，对心肌梗死的治疗效果明显优于单药［52］凝胶氧化透明质酸/琥珀酰壳聚糖丹参酮ⅡA、丹酚酸B-载药系统具有一定的缓释性能，可提高药物透皮性能和真皮滞留量，无皮肤刺激性；抑制成纤维细胞的增殖、迁移、侵袭等，可能对增生性瘢痕有防治作用［53-54］肝素-泊洛沙姆P403（HSP）姜黄素、紫杉醇-在pH 5.5时快速释放，表明药物在肿瘤部位有效分布［55］纳米囊泡磷脂90G®（PL 90G）、胆酸钠佛手柑精油、甘草酸铵-获得载药的超变形的纳米载体，有良好的抗炎效果，有用于抗炎的局部应用的潜能［16］2 发挥中药成分“功能性”特点的共递送系统2.1　中药成分构建药物-药物共晶药物共晶是指由活性分子（1个或多个）和共晶形成物（CCF）按一定的化学计量比以氢键或其他非共价键结合形成的多组分分子晶体［56-57］。传统的CCF多为具有安全性的药用辅料，但目前已有均由药物活性物质组成的药物共晶投入临床应用，在保持药物共晶原有的优势下，还可在药效方面起到协同作用，如沙库巴曲-缬沙坦钠共晶，现已用于临床心力衰竭的治疗［58］。黄酮类、生物碱类、萜类、多酚类等非解离和弱解离型的中药活性成分，能够通过氢键等分子间作用力，形成共晶结构［59-60］，如烟酰胺［61-62］、咖啡因［63］、茶碱［64-65］等替代CCF在共晶体系中已被广泛应用。WANG等［65］采用液体研磨法制备茶碱-槲皮素共晶，实现了茶碱和槲皮素的共递送，有望在提高槲皮素生物利用度、降低茶碱的肝损伤性及增加两药协同治疗效果方面取得有益效果。LIU等［66］制备杨梅素-脯氨酸共晶，促进了杨梅素的口服递送。共晶还可进一步制备成纳米共晶，PI等［67］利用高压均质法制备了黄芩素-烟酰胺纳米共晶，提高了黄芩素的生物利用度。基于纳米共晶思路，本课题组使用煎煮共沉淀重结晶的方法制备黄芩苷-小檗碱复合物，并通过高压均质法制备了黄芩苷-小檗碱复合物纳米晶［68］，提高了两成分的溶解度及生物利用度。2.2　中药难溶性成分构建纳米晶自稳定Pickering乳Pickering乳是以固体颗粒为稳定剂吸附于液滴表面的一种乳剂［69-70］，可用于负载中药挥发油和难溶性成分［71］。作为药物载体，亲脂性成分可负载到油相［72］，亲水性药物可负载到水相，两亲性药物可以负载于油水界面。Pickering乳还可作为中间产物制备其他剂型或载体，如制备纳米复合材料、磁性固体微珠和中空微胶囊的前体［73］。中药难溶性活性成分在纳米尺寸条件下，可稳定存在于油水界面，不仅可以提高难溶性药物本身的溶解度，在制剂体系中亦起到稳定乳剂、乳化剂的作用，形成纳米晶自稳定Pickering乳（NSSPE）。王哲等［74］采用高压均质法联合探头超声法制备了槲皮素NSSPE，提高了槲皮素的累积溶出度。YI等［75］采用高压均质法制备了水飞蓟宾NSSPE，提高了水飞蓟宾的生物利用度。多项研究显示，以川芎油为油相，制备葛根素NSSPE，并通过大鼠药代动力学研究，证明该制剂可能通过小窝蛋白介导的内吞作用提高了葛根素的生物利用度［76-79］。此外，王艳华［80］成功将Pickering乳体系用于通脉方组分中药，验证了Pickering乳体系还可用于中药复方的递送。2.3　中药两亲性成分构建自组装胶束胶束是由两亲性物质在水中自组装形成的聚集体。目前，作为载体用于活性成分递送的大多为聚合物胶束，成功用于黄芩苷［81］、黄芪甲苷［82］、葛根素［83］、白藜芦醇［84］等难溶性药物及鱼腥草挥发油［85］等多种中药活性成分的递送。中药中许多苷类成分，具有两亲性，在复方传统煎煮过程中能够形成自组装胶束等微粒体系。利用这一特性，选择甘草酸、人参皂苷等两亲性活性成分，设计自组装胶束，可以实现多成分的共递送［86-87］。杨富恒等［88-89］利用甘草酸制备负载紫杉醇的口服纳米胶束，提高了紫杉醇的生物利用度，甘草酸胶束还可递送活性成分穿心莲内酯［90］。沈成英［91］基于芍药甘草汤中的活性成分芍药苷和甘草酸，成功制备芍药甘草汤自组装纳米粒，证明甘草酸参与胶束的形成。该体系在共煎煮过程中负载了白芍的主要成分，提高芍药苷的口服生物利用度，延缓了白芍主要活性成分的释放，在一定程度上解释了芍药甘草汤的配伍机理。吕金伟［92］以5种成分，甘草酸、甜菊糖苷、人参皂苷Rb1、黄芩苷和橙皮苷作为载体材料制备载紫杉醇纳米胶束给药系统，制备的自组装胶束能够提高紫杉醇对肿瘤细胞的抑制作用，降低对正常细胞的增殖抑制作用，提高了紫杉醇的生物利用度。2.4　中药多糖构建载体中药多糖类成分，除具有独特的药理活性外，还具有来源广泛、生物相容性好、可生物降解、稳定性强等特点，是一类良好的载体材料。同时，多糖具有羟基、氨基、羧基等多种官能团，易于改性和修饰［93］。目前用于构建载体的中药多糖有三七多糖、白及多糖、人参多糖等［94-95］。经过修饰或改性的多糖，既能发挥其自身药理活性［96-98］，还能构建更加稳定可靠的载体给药系统［99］。崔政［100］研究指出当归多糖在进行疏水改性后，在载体构建的基础上，仍可以通过受体介导的特异性内吞途径进入肝癌细胞。张月林［101］将三七多糖进行羧甲基化修饰后与壳聚糖结合用于构建载体，并且通过静电作用包载具有带电荷的药物（丹酚酸B与阿霉素），实现了2种成分的共递送。张梦雪等［102］利用纯化得到的低相对分子质量的三七多糖构建了载体成功递送了活性成分三七皂苷R1。有研究以茯苓多糖为原料，制备筛选安全可降解的两亲性共聚物，并以盐酸阿霉素为模型药物，验证茯苓多糖两亲性共聚物制备的胶束作为载体的可行性［103］。白及多糖制备的载体具有巨噬细胞靶向作用，党婷婷等［104］利用4-（羟甲基）苯硼酸频那醇酯对白及多糖进行修饰，成功制备具有两亲性的活性氧敏感的白及多糖，其能够在水中自发形成胶束，具有发挥抗炎作用和充当载体的双重功能。该载体系统具有肝靶向性、活性氧响应性等，通过负载具有抗氧化活性的姜黄素，为肝纤维化的治疗提供了新思路。孙萌［105］利用共价交联法将2种氧化多糖复合后制备金银花多糖/薄荷多糖/O-羧甲基壳聚糖水凝胶，该凝胶生物相容较好，无毒且具有抑菌活性，能够促进小鼠皮肤伤口愈合，是具有潜力的伤口敷料。2.5　中药皂苷类成分构建功能性脂质体脂质体是一种具有类似生物膜磷脂双分子层结构的微囊，由磷脂和胆固醇组成，是一种极具发展潜力的载体系统［106-107］。由于部分皂苷类成分与胆固醇具有相似的结构，因此有研究者提出使用皂苷类成分替换胆固醇，进而构建功能性脂质体。如有研究成功利用海参皂苷代替胆固醇制备了新型的功能性纳米脂质载体［108］。人参皂苷具有与胆固醇相似的结构［109］，可以稳定磷脂双分子层。有研究构建了一种新型的人参皂苷脂质体，并将紫杉醇负载于脂质体，用于靶向同步递送治疗胃癌［110］。人参皂苷不仅发挥其固有的抗癌作用，还可与紫杉醇产生协同作用。此外，人参皂苷被证实是葡萄糖相关转运蛋白（GLUT）的底物［111］，GLUT会在某些肿瘤中过度表达，使得人参皂苷可能作为一种活性靶向配体，促进活性成分在肿瘤部分的累积。ZHU等［112］用人参皂苷Rg3构建脂质体，负载紫杉醇，除了具有靶向性和协同作用外，人参皂苷Rg3脂质体对于胶质瘤球体还表现出了优于胆固醇脂质体的吸收与渗透作用。GUO等［109］基于甘草-桔梗药对，以甘草中主要活性成分甘草酸，桔梗中活性成分桔梗苷，构建以人参皂苷和桔梗苷代替胆固醇的混合皂苷脂质体，并对甘草酸进行负载。该载体系统具有良好的细胞逃逸能力和对肺癌细胞的靶向能力，提高了活性成分的抗肿瘤活性，其中人参皂苷和桔梗皂苷不仅是膜材料，还是辅药，阐释了“药辅合一”理念。2.6　中药活性成分构建靶向载体将某些具有天然靶向作用的中药活性成分参与载体的构建，可以实现所负载活性成分的靶向递送，达到增效减毒的效果。甘草酸具有抗氧化、抗炎、免疫调节、抗病毒、保肝等多种药理作用［87，113-114］。甘草次酸为甘草酸的代谢产物，具有与甘草酸相似的药理作用和靶向性［115］。大量研究表明肝细胞具有甘草酸和甘草次酸的特异性结合位点，具有天然的肝靶向性［116］。研究者利用此特性设计具有主动靶向性的载体系统，宋基正［117］构建了泊洛沙姆F68和甘草次酸的混合胶束，该胶束具有主动靶向性和pH敏感性，负载的姜黄素实现了肝癌细胞靶向递送，并能够在细胞内弱酸性环境下快速释药。WANG等［118］以甘草次酸为配体构建脂质体，靶向递送熊果酸和人参皂苷Rg3，在抑制肝癌细胞的增殖并诱导其凋亡方面具有良好的效果。邓英光等［119］制备了基于甘草酸为载体的吴茱萸碱胶束，不仅提高了吴茱萸碱的溶解度，在治疗肝纤维化方面起到了协同作用。水飞蓟宾也通过自组装的透明质酸-甘草次酸胶束，实现了肝脏的靶向递送［120］。在中医药基础理论中，冰片具有引药上行的作用。有研究制备了冰片和CGKRK肽修饰的紫杉醇前药自组装氧化还原纳米颗粒，增强了BBB穿透能力和脑靶向作用，是一种极具应用前景的治疗胶质母细胞瘤的药物递送系统［121］。一项研究构建了一种基于牛血清白蛋白的新型脑靶向给药系统，将负载伊曲康唑的纳米颗粒用冰片和聚乙二醇进行修饰，得到的纳米粒子在小鼠脑分布中明显增高，证明该载体为良好的脑靶向载体，可推广于脑部疾病药物的递送［122］。桔梗有“舟楫之剂”之名［123］，有研究以桔梗中主要成分桔梗苷为使药，进行了肺癌靶向性研究［109］。此外，“引血下行”的牛膝等引经药与现代制剂研究中的靶向递送有异曲同工之处［124］。3 总结与展望在中药制剂领域，基于中药复方成分的多样性和复杂性，设计和开发同时精准递送多种成分的新型制剂策略十分重要。在新型制剂设计中，需要兼顾中药复方中不同成分的理化性质、生物药剂学属性和药理活性等特点，以制剂安全有效为前提，优化处方设计和生产工艺，最大程度地发挥中药复方多种成分的药效作用，使传统中药的新型复方制剂更好服务临床需求［125］。该文对中药多成分的共递送思路和相关研究进展进行了综述。其中，利用中药活性成分某些特性，参与载体系统构建，充分发挥中药活性成分的药剂学功能，是一类极具价值的中药多成分新型给药系统的设计策略，但是这类给药系统仍存在许多问题亟待解决。这类以中药活性成分参与构建的给药载体，由于其自身理化性质的限制，在制剂成型性、稳定性等诸多质量方面存在一定缺陷；参与载体构建的中药活性成分，其发挥药效的生物学特性和机制研究仍不完善；作为功能性辅料的活性成分，发挥药效的特点和机制是否发生了改变有待验证；具有药剂学功能的活性成分在共递送系统构建中如何平衡药剂学性质与药效之间关系等。另外，这类载体给药系统如何从实验室走向生产，也值得研究者们重点关注。中药复方中活性成分众多，理化性质和药效特点迥异，在设计共递送给药系统时，剂型选择、载药量、质量评价等方面都更为复杂，需要更为全面的考虑和更为精巧的设计。目前，解决中药多成分共递送的给药系统设计问题，基本采用2种活性成分共递送的简化研究，以寻找适宜策略和突破点，进而不断拓展到中药多成分、多组分、有效部位和复方。同时，现阶段的研究重点，应在充分发挥某一个特定成分“功能性”的基础上，把研究推进到化学性质相似、药剂学功能相当的某一类组分，增强新型共递送系统策略的普适性（例如，如何从甘草酸胶束体系扩展到甘草皂苷类组分胶束体系的设计，最终实现含甘草中药复方的共同递送）。随着新技术新方法的不断涌现，会有更多共递送思路、策略、技术和方法应用于中药多成分，解决新型制剂领域中药多成分和中药复方共递送的难题，实现中药新型制剂的升级迭代和高质量发展。