糖尿病（DM）是由于胰岛素抵抗或缺乏引起的以高血糖为特征的代谢性疾病［1］。根据国际糖尿病联盟（IDF）数据显示，2021年中国有1.41亿成年人患有糖尿病，约占全国人口的13%。中医学认为糖尿病属于中医“消渴”的范畴，以阴虚燥热为主要证型，在治疗中常以养阴润燥为主。中医药具有疗效较好且不良反应小的独特优势，在糖尿病临床治疗方面前景广阔［2］。核转录因子-κB（NF-κB）为一种普遍存在的调控病毒或多种炎症细胞因子基因表达的转录因子，属于Rel蛋白家族成员之一，最初因其是B细胞内可调控免疫球蛋白kappa轻链转录的增强子结合蛋白而得名［3］。在结构上，NF-κB以二聚体的形式存在，二聚体可通过各种翻译修饰后进一步激活，并转移入核，与特定的DNA序列结合，促进靶基因的转录，从而参与调控炎症反应、细胞凋亡等生理活动［4］。研究表明，糖尿病患者体内伴有NF-κB转录的异常［5］。NF-κB在糖尿病发病中的作用主要包括促炎作用、促进胰岛β细胞凋亡和影响胰岛素信号转导通路促进胰岛素抵抗。1型糖尿病是一种原发性胰岛β细胞凋亡的自身免疫性疾病，NF-κB的持续活化可导致与凋亡相关基因的表达，从而引起胰岛β细胞的凋亡；2型糖尿病（T2DM）与胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗相关，一些炎症因子不仅可以促进NF-κB活化使机体处于炎症状态，还可触发氧化应激，氧化应激产生的活性物质可通过NF-κB等系统的活化干扰细胞胰岛素受体信号的转导，两种情况相互影响导致或加重胰岛素抵抗（IR）［5］。所以NF-κB和可调节NF-κB活性的相关信号通路成为药物开发的焦点［6］。NF-κB主要参与调控免疫应答与炎症反应，国外对于NF-κB的研究更多的是在癌症方面，对相关信号通路治疗糖尿病的病理机制及中医药治疗进展尚不明确，近年来的研究显示，中医药可以有效调控机体NF-κB信号通路的表达，从而影响糖尿病进程。因此，本文综述NF-κB信号转导通路参与糖尿病形成过程中的病理机制，并归纳总结近5年中医药基于调控NF-κB信号通路治疗糖尿病的研究进展，以期为基于NF-κB信号通路的糖尿病病理机制及其相关治疗药物研究提供新的方法与思路。1 NF-κB信号转导通路介导NF-κB激活的信号转导通路主要包括经典途径和非经典途径，见图1。10.13422/j.cnki.syfjx.20230922.F001图1NF-κB的信号转导通路Fig. 1Signal transduction pathway map of NF-κB1.1　经典途径经典NF-κB信号转导途径是由Toll样受体（TLRs）和促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1（IL-1）触发，TNF-α与肿瘤坏死因子受体1相关死亡域蛋白（TRADD）、肿瘤坏死因子受体相关因子2/5（TRAF2/5）等配体结合，IL-1与髓样分化因子88（MyD88）等配体结合，激活IκB激酶复合体α/β/γ（IKKα/β/γ），最终通过降解NF-κB抑制蛋白（IκB）暴露NF-κB，活化NF-κB复合体（主要为p50/RelA p65或p50/c-Rel二聚体），从而发生核易位，结合特定序列，调节促炎和细胞生存等基因的表达［1，7］。1.2　非经典途径非经典NF-κB信号转导通路由特定的TNF受体家族成员如淋巴毒素-β（LTβ）、CD40配体（CD40L）、B细胞活化因子（BAFF）和NF-κB受体活化因子配体（RANKL）激活，通过TRAF2和TRAF3发出信号，引入细胞凋亡1/2抑制蛋白的复合体（c-IAP1/2），进而导致TRAF3蛋白水解。不同于经典途径依赖IKKα/β/γ的激活和IκB的降解，非经典途径下TRAF2转导的信号能够特异性的诱导NF-κB诱导激酶（NIK）的积累，从而使IκB激酶α（IKKα）同型二聚体磷酸化、泛素化，并经过p100的加工后形成活性亚基p52，p52激活后与RelB结合形成 RelB/p52复合物，从而发生核易位以进一步转录［1］。2 NF-κB相关通路在糖尿病中的调控机制本文根据上游信号分子主要生物学功能的不同，将相关联的信号通路分为炎症与NF-κB、氧化应激与NF-κB、能量代谢与NF-κB 3种类型。2.1　炎症与NF-κB常见的炎症因子（如IL-1、IL-2、TNF-α）及与炎症有关的信号分子TLRs、p38丝裂原激活蛋白激酶（p38 MAPK）均可活化NF-κB信号通路。其中，TNF-α与其特异性跨膜受体肿瘤坏死因子受体1（TNFR1）结合，借助TRADD将信号传递给TRAF2；而IL-1与其受体IL-1R1结合，激活MyD88，通过IL-1受体连接酶（IRAK）将信号传递给TRAF6，TRAF2和TRAF6都可以激活NIK从而通过非经典途径激活NF-κB；此外，炎症因子如IL-6和TNF-α还能够促使IκB解离从而通过经典途径激活NF-κB［8］。TNF-α等炎症因子可介导胰岛β细胞的凋亡。TNF-α活化NF-κB后可促进编码TNF-α、IL-1β等细胞因子和NO的释放，他们既可以直接刺激胰岛β细胞凋亡，又可以通过激活巨噬细胞、T细胞以攻击胰岛β细胞导致其损伤［9］。核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NLRP3）为目前研究最多的胞质炎症小体之一［10-11］，NLRP3炎症小体可作为NF-κB下游靶点，当炎症基因表达时，激活NF-κB，增加NLRP3基因的转录，从而促进炎症因子的分泌［12］。TLRs属于模式识别受体家族，Toll4主要通过两种途径激活NF-κB，分别是依赖MyD88的信号途径和依赖Toll/IL-1R结构域的衔接子诱导干扰素β（TRIF）的信号途径［13］，大多数为TLR4/MyD88/NF-κB途径，其原理是TLR4能够识别脂多糖（LPS）和游离脂肪酸（FFA）等配体，与MyD88的羧基端结合，激活MyD88依赖通路，MyD88可以促进NF-κB的活化和核转位，最终引起TNF-α、IL-6和IL-1β等促炎细胞因子的大量合成与释放［14］。p38 MAPK可以被各种细胞因子激活，通过MAPK和c-Jun氨基末端激酶（JNK）依次磷酸化p65 NF-κB亚基来调节NF-κB，还可通过组蛋白H3磷酸化间接调节NF-κB的DNA结合进而影响葡萄糖转运和胰岛素信号的转导［15-16］。综上，炎症因子等可诱导NF-κB的活化，NF-κB激活后又可促进炎症因子的产生，形成正反馈机制，从而诱导IR和胰岛β细胞损伤，进而发展为T2DM。NF-κB在其中作为一种“信号枢纽”，参与调控多种炎症因子的转录，在炎症信号通路中发挥重要作用。2.2　氧化应激与NF-κB胰岛β细胞的胞内环境富含氧气和葡萄糖，特别容易受到氧化应激的影响，机体在血糖过高的情况下会促进活性氧自由基（ROS）的产生，导致糖尿病胰岛β细胞功能障碍和死亡［17］。研究表明，ROS与NF-κB信号通路是相互作用的，NF-κB依赖基因的转录影响细胞内ROS水平，反过来，NF-κB活性水平也受ROS水平的调节。此外，根据环境的不同，ROS可以抑制和激活NF-κB信号，一方面，ROS可导致半胱氨酸Cys-62氧化从而使NF-κB谷胱甘肽化，谷胱甘肽化的NF-κB被证明具有较低的转录活性，影响NF-κB的DNA结合；另一方面，ROS的刺激会促进IκB的磷酸化和降解，从而释放NF-κB［18-19］。过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）有α、δ、γ 3种表型［20］，迄今为止，罗格列酮和吡格列酮等PPAR-γ激动剂已被广泛用于治疗T2DM［21］。目前已知PPAR可通过3种途径抑制NF-κB活性：①PPAR-γ可直接与NF-κB的亚基p65/p50结合，形成转录抑制复合物，降低NF-κB与DNA结合活性，抑制NF-κB的DNA合成，从而抑制其表达［22］；②PPAR-γ可通过在细胞核内竞争结合协同活化因子p300和Scr羧基端激酶结合蛋白（CBP）抑制NF-κB的转录［23］；③PPAR-α/γ通过减少ROS以降低NF-κB p65活性，减少炎症因子的释放，最终促进葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）转运［24］。晚期糖化终末产物（AGEs）是还原糖（如葡萄糖、果糖等）的活性羰基与蛋白质、脂肪和（或）核酸的自由氨基发生非酶促反应形成的一系列有毒而不可逆转的物质［25］。晚期糖基化终末产物受体（RAGE）是一种模式识别受体，可以结合异质配体，研究最多的RAGE配体就是AGEs［26］。在高糖状态下，机体产生大量AGEs，与RAGE结合引起一系列信号级联反应，促进细胞氧化应激和NF-κB活化，进而导致细胞功能障碍，损伤靶器官［27］。在活化NF-κB过程中，RAGE配体先降解IκB，然后合成新的NF-κB p65并作为调节RAGE表达的启动子又进一步促进AGEs与RAGE结合，进而形成恶性循环，加速糖尿病进程［28］。活化后的NF-κB可通过AGEs-RAGE轴上调炎症因子的释放，影响血管内皮的增殖，引起一系列血管并发症如糖尿病肾病、糖尿病血管病变的发生。蛋白激酶C（PKC）作为一种多功能酶，在基因表达和调控中起着重要作用［29］。高糖高脂可以促进PKC激活产生ROS，ROS可通过MAPK途径提高NF-κB表达，触发炎症反应［30］。综上，ROS是诱发或加快糖尿病进程的重要因素，减少ROS的产生可直接或间接通过影响NF-κB信号通路治疗糖尿病。2.3　能量代谢与NF-κBSIRT家族（Sirtuins）是一个高度保守的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）依赖的去乙酰酶和二磷酸腺苷（ADP）核糖转移酶家族。SIRT1和SIRT6均可通过NF-κB亚基去乙酰化降低NF-κB的转录活性从而抑制炎症反应［31-32］。腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）是一种由3个亚基组成的蛋白激酶复合物，负责细胞能量代谢及信号转导［33-34］。临床常用口服降糖药二甲双胍可通过激活AMPK途径从而抑制NF-κB活化达到抗炎作用［35］。据报道，AMPK对NF-κB的作用是由几个下游靶点如SIRT1、FoxO、PGC-1间接介导的［36-37］。蛋白激酶B（Akt）是磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）下游信号通路的主要效应器之一［38］。PI3K/Akt/NF-κB可以通过GLUT4转运介导胰岛素信号通路。PI3K包含1个催化亚基（p110）和2个调节亚基（p85和p55），PI3K p85和p110构成的二聚体构象可以在高血糖刺激下发生改变而被激活，活化后的PI3K可以直接激活NF-κB，也可进一步激活Akt，通过不依赖IKK复合物的p65/RelA亚基直接磷酸化或依赖IKK复合物的Akt磷酸化（PI3K激活后生成第二信使PIP3，PIP3会导致Akt构象改变，暴露Akt磷酸化的位点，使其磷酸化进而激活IKK复合物，IKK复合物激活 p65/RelA亚基）2种途径激活NF-κB［39-40］，从而发挥促炎作用。不同于其他信号分子，PI3K也可以抑制NF-κB的转录，减少IL-1β或TNF表达而发挥抗炎作用［41］。因此，能量代谢相关信号分子也能通过抑制NF-κB的活性在治疗糖尿病中发挥一定作用。3 中医治疗DM与NF-κB信号通路相关性研究多年来，对于治疗DM药物的研发与应用始终是前沿热点话题。治疗DM的一些常用药物如二甲双胍、格列美脲等，尽管疗效确切，但也常伴随着不良反应。中医药作为一种宝贵资源，在治疗糖尿病等慢性代谢性疾病方面具有疗效稳定、不良反应低等显著优势。笔者绘制中医药基于NF-κB治疗糖尿病的相关信号通路图，见图2。10.13422/j.cnki.syfjx.20230922.F002图2中医药基于NF-κB治疗糖尿病的相关信号通路Fig. 2Signaling pathway map of NF-κB in treatment of diabetes in traditional Chinese medicine3.1　炎症的中医病因中医对于炎症的说法有3种。一种是气虚气滞［42］，中医学认为气具有防御功能，气虚可导致机体免疫功能紊乱，造成慢性炎症疾病如糖尿病的发生，临床用药可选择补气的药物如黄芪、甘草。一种是痰瘀互结［43］，除本身具有痰湿体质的内在基础外，还有外在因素的影响如人民生活水平的提高，高热量高糖食品的摄入不断增加，中医学认为，肥甘可影响胃肠功能，使中阳不运而生湿、生痰，形成痰湿，临床上可以使用活血化瘀健脾化痰的中药如泽漆。另外，还有学者认为炎症因子属中医“内生之毒”范畴，用药以清热解毒为主，如黄连、黄芩、黄柏、桑叶等，其作用机理在于能拮抗机体产生的炎性细胞因子，改善机体慢性炎症状态［44］。对于糖尿病，中医认为其属于消渴范畴，用药多用养阴润燥之品如地黄、葛根。综上，结合中医药基于调控NF-κB信号通路治疗糖尿病的现代研究，可以发现具有补气活血、理气化痰、清热解毒、滋阴润燥功效的中药及复方将成为中医药通过抗炎作用治疗糖尿病的主要关注点，此外，还需根据具体病症进行辨证用药。3.2　中医药通过炎症与NF-κB通路类型治疗糖尿病ZHANG等［45］对甘草提取物进行研究，发现甘草提取物可以下调结肠TLR4、NF-κB、TNF-α表达，提示其抗糖尿病作用可能与调节糖尿病小鼠肠道菌群和结肠TLR4/NF-κB信号通路有关。LENG等［46］发现黄芪中的黄芪甲苷Ⅳ可以降低血清中的炎症因子，改善血管内皮功能障碍，其机制可能与抑制TLR4/NF-κB信号通路有关。王智等［47］发现石榴皮多酚可通过抑制TLR4/NF-κB信号通路，改善妊娠糖尿病大鼠糖脂代谢紊乱与炎症反应，保护肾脏损伤。ZHENG等［48］探讨鸢尾素缓解由游离脂肪酸诱导的β细胞胰岛素抵抗和炎症反应的作用机制，研究显示鸢尾素抑制了TLR4/NF-κB信号通路从而改善T2DM。黑果枸杞中富含花青素，研究表明花青素可通过抑制肝组织TLR4/NF-κB/JNK信号通路从而抑制肝脏炎症反应［49］。ZHAO等［50］发现银杏中的白果内酯可调控HMGB1/TLR4/NF-κB信号通路提高AMPK活性，改善糖尿病大鼠肝脏损伤和代谢障碍。除此之外，中药复方白虎加人参汤（石膏、知母、炙甘草、人参、粳米）［51］、黄芩-黄连煎剂（黄芩、黄连）［52］、七味白术散（人参、白术、葛根、茯苓、木香、藿香、炙甘草）［53］、泻火解毒养阴方（大黄、黄连、黄芩、石膏、盐知母、太子参、山药、天花粉、茯苓、生甘草）［54］、黄连温胆汤（黄连、半夏、茯苓、竹茹、枳实、陈皮、炙甘草、生姜）［55］、葛根芩连汤（葛根、黄芩、黄连、甘草）［56］均可降低炎症因子水平，通过调节TLR4/NF-κB信号通路改善糖尿病。卢威［57］研究发现标本配穴电针也可以通过调节TLR4/NF-κB改善肝脏炎症，抑制肥胖大鼠胰岛素抵抗。DUAN等［58］发现桑叶黄酮可下调肝组织TLR4、TRAF6、MyD88、NF-κB表达，调控TLR4/MyD88/NF-κB信号通路，抑制T2DM大鼠肝脏炎症。SHEN等［59］发现紫丁香素可通过下调胰腺组织TLR4、MyD88、NF-κB、NLRP3表达，抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路，消除妊娠期糖尿病大鼠的氧化应激，降低炎症因子的水平。研究表明，葛根中的葛根素可通过下调TLR4/MyD88/NF-κB炎症信号通路发挥抗炎作用［60］。田怿淼等［61］发现番茄中的番茄红素可明显降低TLR4、MyD88和NF-κB蛋白在胰腺组织中的表达水平，调控TLR4/MyD88/NF-κB信号通路，减轻炎症反应。桃金娘中的桃金娘烯醇可通过下调肝组织TLR4、MyD88、NF-κB、NLRP3表达，调节TLR4/MyD88/NF-κB信号通路，缓解糖尿病妊娠大鼠氧化应激和炎症反应［62］。参芪补胰方（黄芪、党参、五味子、麦冬、木香、白术、葛根、茯苓、枸杞子、桑寄生）［63］、益糖康（黄芪、白术、茯苓、红参、黄精、丹参、葛根、赤芍、黄连、黄柏、枸杞子、三七、大黄、五味子）［64］均可通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路的活化，下调TLR4、MyD88、NF-κB、TNF-α等炎症因子表达，实现调控糖脂代谢的作用。桑叶为常见降糖降脂药物，可通过p38 MAPK/NF-κB信号通路调节糖脂代谢［65］。泽漆中的金丝桃苷可通过TNF-α/NF-κB/胱天蛋白酶（Caspase）-3减轻炎症反应［66］。洋甘菊可下调糖尿病家兔胰腺组织NF-κB、NLRP3表达，发挥抗高血糖和抗炎作用［67］。3.3　中医药通过氧化应激与NF-κB通路类型治疗糖尿病SONG等［68］发现黄连-小檗碱可改善由糖尿病引起的生殖功能下降，作用机制可能是通过调节ROS/JAK2/NF-κB信号通路抑制DM大鼠睾丸细胞凋亡。淫羊藿中淫羊藿苷Ⅱ通过调控PPAR-α/γ并参与调节ROS/NF-κB/IRS1信号通路抑制炎症反应、氧化应激和胰岛结构损伤，发挥抗T2DM作用［24］。王冉冉等［69］发现地黄中的梓醇对T2DM损失的肝脏具有保护作用，梓醇高剂量组可显著降低糖尿病肝脏组织的ALT、AST、IL-6和TNF-α水平，PPAR-γ蛋白和IκB mRNA表达明显增多，核内NF-κB p65蛋白的表达明显减少，提示梓醇可能是通过调节PPAR-γ/NF-κB信号通路减轻了炎症反应。柚皮苷主要存在于柑橘类水果中，可通过抑制AGEs/RAGE/NF-κB介导的线粒体凋亡来改善2型糖尿病诱导的脂肪性肝炎［70］。绿茶中的表没食子茶素没食子酸酯可通过下调肝脏组织AGE、RAGE、NF-κB p65表达降低血糖水平［71］。LI等［29］发现牛蒡子中的牛蒡多糖可通过下调肝脏中PKC、NF-κB、MDA表达，上调SOD、GSH-pX表达，调节PKC/NF-κB信号通路来调控糖尿病大鼠的脂质代谢。3.4　中医药通过能量代谢与NF-κB通路类型治疗糖尿病紫铆因（从天然植物中提取的一种黄酮类查尔酮） ［72］和清润方（知母、黄柏、酒大黄）［73］均可通过激活SIRT1/NF-κB信号通路降低糖尿病大鼠肝组织炎症因子水平，改善肝组织胰岛素抵抗。六味地黄丸由熟地黄、山茱萸、牡丹皮、山药、茯苓、泽泻组成［74］，可通过SIRT6/NF-κB信号通路抑制小鼠炎症反应，保护由糖尿病引起的肝细胞损失。红甜菜根中的甜菜素可调节AMPK/SIRT1/NF-κB信号通路以此改善由链脲佐菌素诱导的糖尿病［75］。苦瓜中的苦瓜皂苷和多糖是苦瓜中抗高血糖的主要活性物质，降糖机制可能是参与AMPK/NF-κB信号通路，保护胰岛β细胞［76］。张毅等［77］发现降糖消渴颗粒（生地黄、山萸肉、生晒人参、茯苓、丹参、黄连）可上调糖尿病状态下小鼠肝细胞内 AMPKα mRNA的表达，同时抑制NF-κB炎症信号通路的激活，调节肝脏脂质代谢。孟祥龙等［78］研究地黄改善糖尿病的作用机制，发现生熟地黄均可通过AMPK介导NF-κB/NLRP3信号通路，下调胰脏、肾脏、肝脏组织TLR4、NF-κB、NLRP3表达，调控多脏器能量代谢，进而发挥抗炎效应。近5年来中医药及其他中医疗法基于调控NF-κB信号通路治疗糖尿病的作用机制见增强出版附加材料。4 小结与展望随着现代医学的发展，糖尿病与炎症的关系逐渐明晰。临床研究表明，新诊断T2DM肥胖患者NF-κB p65 mRNA的表达高于非肥胖者，NF-κB与炎症相关，提示糖尿病肥胖患者处于炎症状态［79］。从中医角度来说，不少学者认为糖尿病的病机为阴虚、气阴两虚，研究证明，气阴两虚患者的NF-κB水平明显升高，说明气阴两虚患者体内存在炎症反应［80］。研究常见NF-κB相关通路在糖尿病中的调控机制，总结规律如下：①炎性细胞因子（如TNF-α和IL-1）、p38 MAPK、TLR4等可介导炎症的信号分子，ROS、PPAR、PKC、AGEs等可介导氧化应激的信号分子，SIRT、AMPK、PI3K等可介导能量代谢的信号分子均能与NF-κB信号通路在糖尿病中发挥作用；②大多数信号分子都能通过经典途径与NF-κB信号通路相关联，转录后参与增殖、炎症、免疫调节、生存等生理过程，少数如炎症因子也存在通过非经典途径关联NF-κB，转录后可参与淋巴生成、B细胞成熟等生理过程。近年来，中医药逐步开展对NF-κB的研究，并取得了有效的成果。中医药对于疾病的治疗具有多靶点、多环节、多途径的特点，如黄连小檗碱不仅可通过ROS/JAK2/NF-κB信号通路治疗糖尿病［68］，还可通过HIF-1α/VEGF/NF-κB治疗糖尿病视网膜病变［81］，通过TLR4/NF-κB治疗糖尿病肾病［82］，通过AGEs/RAGE/NF-κB治疗糖尿病认知功能障碍［83］等糖尿病并发症。由于机体的复杂性，体内靶点在疾病代谢中相互作用，形成庞大的信号网络，因此对“碎片化”信号通路的整合是十分重要的，未来研究重心可能在各靶点交互作用机制上。本文对近五年通过NF-κB信号传导途径治疗糖尿病的中药及中药有效成分、复方和其他中医疗法进行系统归纳总结，发现无论是中药单体还是中药复方都能直接或间接抑制NF-κB的激活从而改善糖尿病，此外，中医药可能是通过补气活血、理气化痰、清热解毒、滋阴润燥功效实现抗炎作用从而治疗糖尿病。综上所述，通过结合NF-κB相关信号通路各靶点在糖尿病进程中的作用，揭示NF-κB信号通路可能成为研究糖尿病治疗药物的潜在靶标，因此，对中药靶向NF-κB信号途径治疗糖尿病进行更系统的研究，是研发特异性糖尿病治疗药物的新策略，对临床具有一定指导意义。