热为火之渐，火为热之极，火热之邪蕴结不解，热从毒化，久郁成毒邪［1］，《黄帝内经·素问·五常政大论》［2］中将热毒的病理状态概括为“太阳在泉，热毒不生”。热毒致病易袭扁桃体、咽喉、口腔等部位，病邪蕴结易引起肌肤斑点，皮下结节等［3］。急性扁桃体炎多发于秋冬季，是扁桃体组织的炎症过程［4］，是临床常见病和多发病［5］。急性咽炎是临床上常见的上呼吸道感染，表现为咽部黏膜、或黏膜下组织为主的急性炎症，严重影响患者的生活质量［6］。边缘性龈炎是口腔门诊最常见的牙龈病，可发生于任何年龄，无性别差异，无明显季节性。由于内热或消化系统的问题导致的在口唇上的一种表现。复发性阿弗他溃疡（RAU）具有“红、黄、凹、痛”的特征，即形状上表现为圆形或椭圆形浅层溃疡，中心微凹，红斑边缘清晰，假膜中心成黄灰色，剧烈的烧灼痛。具有发作周期长短不一，易复发，自限性的特点［7］。RAU是临床上最常见的口腔黏膜性溃疡疾病。扁桃体炎、咽炎为上呼吸道感染常见疾病，牙龈炎、口腔溃疡对日常生活影响较大，虽有一定自限性，但易复发或迁延成慢性疾病。急性扁桃体炎主要且有效的方法是抗感染，出现全身并发症时，需卧床休息。咽炎治疗上多缓解临床症状为主，特别是疼痛，多使用止痛药或抗生素，咽部的局部治疗可用生理盐水漱口、咽喉喷雾剂、氨溴索和利多卡因含片缓解疼痛。根据不同的病机或症状，中医治疗急喉痹有不同的方剂，抗菌、抗病毒、镇咳、止痛是方剂的基本成分。牙龈炎治疗需特别强调早期发现、早期诊断、早期治疗，使其对牙周组织的损伤降到最低。治疗口腔溃疡的有效方法是局部使用皮质类固醇用药，也可使用改善免疫功能药物，尤其在病变发展早期阶段。扁桃体炎、咽炎、牙龈炎、口腔溃疡积极去除致病因素，使用正确健康的生活方式。一清胶囊由大黄、黄连、黄芩组成，选用道地药材。根据其功能，清上、中、下三焦实热，结合剂型命名为一清胶囊，意即三焦积热一并清除。主要用于清热泻火，凉血解毒，化瘀止血。现代药理学研究表明，大黄抗菌谱广且具有良好的抗菌抗炎活性，能够抑制多种革兰氏阳性菌，增强淋巴细胞的免疫功能［8-10］。研究显示在相同浓度下，甲硝唑的抗菌能力不及黄芩苷［11］。黄连抗菌谱广，具有较好的抑制作用［12］。黄连可提升治疗效果，整体干预，提高患者的生活质量。1 资料与方法1.1　资料来源全面获取本研究“6+1”维度所有材料，其中安全性来源于药品监督管理局自发呈报系统（SRS），说明书、文献研究、非临床安全性研究、上市前临床研究、调查问卷、药物警戒与风险管理、官网信息等；有效性来源于文献研究、一清胶囊说明书、临床试验、适应症相关诊疗指南/专家共识、调查问卷、灰色文献（包括未公开的学位论文、会议文献、企业产品资料等）等；经济性来源于文献研究、灰色文献等；创新性来源于文献资料、专家访谈、企业服务体系和产业创新等；适宜性来源于问卷调查，法定中成药信息服务等；可及性来源于官网信息（米内网、药智网等）、灰色文献等；中医药特色来源于文献、专家访谈等［13］。1.2　评价方法遵照国家卫健委2021年发布《药品临床综合评价管理指南（试行）》［14］，基于药物经济学、流行病学、数理统计学、循证医学、临床医学、循证药学、卫生技术评估（HTA）等方法学进行药品临床综合评价。主要方式利用真实世界数据，通过问卷调查、官方网站数据信息、公开发表文献的二次评价。评价结果为A、B、C、D 4个等级。临床价值综合评价基于多准则决策分析［15］（MCDA）框架，对各维度和价值指标进行赋权，采用中成药临床证据和价值评估软件（CSC v2.0）计算，综合评价一清胶囊的临床综合价值。1.3　质量控制各种证据质量评价的标准见表1。10.13422/j.cnki.syfjx.20241094.T001表1评价工具Table1Evaluation tools评价对象评价工具发布组织维度Meta分析系统评价方法学质量评价工具（AMSTAR）［16］荷兰Vrije Universiteit大学医院研究中心和加拿大渥太华大学有效性RCTCochrane偏倚评估工具 （RoB）［17］Cochrane协作网经济性经济学评价文献质量严格评价项目（CASP）英国牛津循证医学中心文献严格评价项目组经济性临床价值综合评价MCDA［15］英国卫生政策和医学技术研究组综合评价证据质量评价Grading of Recommendations，Assessment，Development and Evaluation（GRADE）［18］国际GRADE工作组有效性中成药临床证据和价值CSC 2.0中国·世界中联中药上市后评价专委会（SCEPCM-WFCMS）综合评价2 结果2.1　安全性评价2.1.1　证据概述一清胶囊说明书中不良反应（ADR）为胃肠系统（恶心、腹泻、腹痛），皮肤偶见皮疹。一清胶囊上市后国家药品不良反应SRS数据显示，不良反应主要集中在皮肤和胃肠系统；一般的不良反应主要表现为胃肠系统（恶心、腹泻、腹痛），皮肤偶见皮疹；严重不良反应主要表现为皮肤瘙痒及皮疹、腹泻、肝功能异常、超敏反应等，均好转或痊愈，无加重或转院治疗。安全性文献研究结果显示不良反应主要表现在腹痛、腹泻等，未见严重不良反应，预后均较好。其中基于有效性部分的一清胶囊治疗热毒证的Meta中，不良反应发生率的Meta分析共纳入4篇［19-22］，Meta分析结果显示，单用一清胶囊或一清胶囊联合维生素+叶酸治疗后不良反应发生率低于牛黄解毒胶囊或维生素+叶酸治疗［相对危险度（RR）=0.31，95%置信区间（CI）（0.15，0.66），P=0.002］。1996年9月成都中医药大学药理教研室完成一清胶囊的小鼠急性毒性实验，实验显示安全性好；1995年7月成都中医药大学附属医院完成一清胶囊的大鼠长期毒性实验。药品生产企业定期撰写安全性更新报告（PSUR）。药品生产企业近3年未被通报和约谈的情况。药品生产企业根据说明书已知风险，尤其对新发、严重的不良反应/不良事件的影响因素进行风险管控；并对联合用药等潜在风险提出了风险管控。2.1.2　安全性证据评价从证据充分性和已知风险，综合考虑安全性维度［23］。一清胶囊已开展的研究类型有SRS数据分析、随机对照试验（RCT）及其系统评价和非临床安全性研究，参照证据充分性评价标准，评为B级。按照国际医学科学组织委员会（CIOMS）标准一清胶囊发生情况为非常罕见，结合已知风险评价分级标准为B级。采用等频离散化法则，综合评价一清胶囊安全性为B级，认为风险可控，安全性较好。见图1。10.13422/j.cnki.syfjx.20241094.F001图1安全性风险-证据矩阵Fig.1Risk-evidence matrix of safety2.2　有效性评价2.2.1　证据概述2.2.1.1　文献研究检索建库至2022年5月中国知网、万方数据、维普、中国生物医学文献服务系统、ClinicalTrials.gov、Web of Science、PubMed、Medline、Cochrane Library等数据库，纳入4篇文献，干预措施为一清胶囊，对照措施为牛黄解毒胶囊、一清胶囊联合维生素+叶酸对比维生素+叶酸，共计纳入符合标准的RCT为4篇，伴有热毒证咽炎、扁桃体炎、牙龈炎、口腔溃疡Meta分析的结果显示，单用一清胶囊或联合维生素+叶酸治疗伴有热毒证咽炎、扁桃体炎、牙龈炎、口腔溃疡，在证候改善情况、疾病主证消失率、口疮复发率较牛黄解毒胶囊组或维生素+叶酸组更有优势，差异有统计学意义。通过对纳入Meta分析报告的AMSTAR评价发现，条目符合要求，文献总体质量较好。对纳入研究RCT报告的结局指标采用GRADE方法进行评价，具体评价见表2。10.13422/j.cnki.syfjx.20241094.T002表2一清胶囊治疗热毒证GRADE证据概要Table 2Summary of GRADE evidence of Yiqing capsule in treatment of heat-toxin syndrome结局指标干预措施质量评价样本量T/C升级因素P证据质量局限性不一致性1）间接性不精确性2）发表偏倚证候改善情况一清胶囊对比黄解毒胶囊无有（-1）无有（-1）无459/225无0.05C疾病主症消失率无有（-1）无无无1 287/633无0.01B临床有效率一清胶囊对比牛黄解毒胶囊、一清胶囊联合维生素和叶酸对比维生素和叶酸无有（-1）无无无396/208无0.05B不良反应发生率无有（-1）无有（-1）无596/309无0.01C注：1）研究中未报告样本量估算、盲法实施和随机分配方案的隐藏情况；2）I250％；T.观察组；C.对照组2.2.1.2　药理药效学研究成都中医药大学中药药理研究室于1996年9月完成一清胶囊主要药效学试验。因一清胶囊为一清颗粒改变制剂而研制的中药四类新药，故以原剂型一清颗粒为阳性对照药，进行与功能主治有关的主要药效学研究实验。分别进行①抗菌作用（体外抗菌实验、体内抗菌实验）；②抗病毒作用；③解热作用（角叉菜所致大鼠发热实验）；④抗炎作用［24］；⑤对消化性胃溃疡或胃黏膜损伤动物模型的治疗作用（大鼠幽门结扎型胃溃疡动物模型、小鼠乙醇所致胃黏膜损伤模型）；⑥止血作用（缺血时间测定、出血时间测定）；⑦镇痛作用（小鼠扭体法镇痛试验、小鼠热板法镇痛实验）的影响研究。一清颗粒改剂为一清胶囊后，其抗菌、抗病毒、抗炎、解热、抗胃溃疡及黏膜损伤和止血作用无明显变化。一清胶囊上述作用为其临床治疗咽炎、扁桃体炎、牙龈炎、口腔溃疡等提供了药理学基础。2.2.2　有效性证据评价分别从证据质量和证据价值进行有效性维度的评价。纳入研究的证据质量按照GRADE证据体系进行评价［20］，有效性指标牙龈炎疾病主症消失率评为B级，按照participants、interventions、comparisons、outcomes（PICO）原则来衡量证据价值，采用加权乘积模型［25］进行证据价值的综合，一清胶囊牙龈炎疾病主症消失率有效性证据价值评为B级。综合有效性证据价值与证据质量，取有效性标准化效用分数的最高分转换为证据分类。根据CSC v2.0软件计算，研究结果显示，一清胶囊治疗热毒证-牙龈炎的有效性标准化效用分数=0.63，对有效性标准化效用分数分级。综合评价有效性为B级。见图2。10.13422/j.cnki.syfjx.20241094.F002图2有效性证据价值-质量矩阵Fig.2Evidence value-quality matrix of efficacy2.3　经济性评价2.3.1　证据概述从卫生体系角度出发，根据已发表的RCT［26］结果评价一清胶囊治疗热毒证-牙龈炎的经济性，本研究采用Treeage pro对一清胶囊对比牛黄解毒胶囊干预热毒证-牙龈炎进行成本效果分析，热毒证-牙龈炎以牙龈疼痛消失率为健康产出评价指标，一清胶囊组和对照组的直接医疗成本分别为204.02元和198.14元，效果分别为36.84%和21.74%，相比于对照组，一清胶囊组的效果较好，同时成本也稍高于对照组，一清胶囊组较牛黄解毒胶囊组的增量成本效果比为0.39元/%，一清胶囊组达到牙龈疼痛消失改变的临床效果时，治疗的增量成本为39元，占2020年人均可支配收入的0.12%，基于2021年人均可支配收入作为患者意愿支付（WTP）阈值的假设，热毒证-牙龈炎患者使用一清胶囊治疗更具有经济性。一清胶囊的效果参数在单因素敏感性中对研究结果影响最大；结果与概率敏感性分析和基础分析基本一致，说明基础分析结果较为稳健；成本-效果散点图结果显示，94%的散点位于WTP阈值线下方。因此，一清胶囊组具有经济性的可能更大。见表3。10.13422/j.cnki.syfjx.20241094.T003表3成本-效果分析结果Table 3Cost-effectiveness analysis results组别成本/元效果/分增量成本/元增量效果/%增量成本效果比（ICER）/元/%一清胶囊组204.0236.84%5.8815.10.39对照组198.1421.74%---一清胶囊目前已进入国家医保乙类目录（2021版），属于内科用药-清热剂-清热泻火剂目录中，一清胶囊目前已进入国家基本药物目录（2018版），属于内科用药-清热剂-清热泻火目录中，最新医保谈判价格为19.52元/盒（30粒/盒）。2.3.2　经济性证据评价基于经济性证据质量和证据价值，从2个方面综合考虑经济性维度。经济学质量评价通过CASP清单12条目来进行评价，质量评分为0.899。一清胶囊治疗热毒证-牙龈炎对疼痛主证消失率增量效应水平为0.69，等级为B；根据干预成本水平计算公式，治疗热毒证-牙龈炎成本水平x=1.03，评价等级为B；综合增值效应水平与成本水平，一清胶囊治疗热毒证经济性价值评价为B级，经济性较好。一清胶囊经济性评为B级。见图3。10.13422/j.cnki.syfjx.20241094.F003图3增量效应-干预方案成本水平Fig.3Value evaluation matrix of economic2.4　创新性评价2.4.1　证据概述一清胶囊化裁“三黄泻心汤”，一清颗粒改剂而成，胶囊剂更易于服用，药物组方既能清气分实热，又能泻血分火毒，为清下并行，以下为清的代表方剂，适用于热毒证。一清胶囊是为《中华人民共和国药典》收载的一清颗粒改进剂型而成的中药新药，颗粒剂改为胶囊剂，可掩盖不良气味，易于服用。一清胶囊临床应用20余载，纯中药制剂，安全性较高。与同类中成药相比，对于药物的临床适应症来说，牛黄解毒胶囊、黄连上清胶囊和一清软胶囊和一清胶囊类似。牛黄解毒胶囊，主要用于寻常痤疮，瘀血肿痛，各种出血及软组织挫伤，闭合骨折，皮肤感染性疾病，处方中含有毒药材雄黄。黄连上清胶囊偏于治疗上焦风热所致的疾病。一清软胶囊用量较多，服用不便。药物的价格来说，牛黄解毒胶囊、黄连上清胶囊和一清软胶囊均较一清胶囊昂贵，一清胶囊可同时清上、中、下三焦实热，胶囊剂型为独家产品，质量更稳定。同时，在企业方面，企业建立完备的原料供应商准入和管理制度；一清胶囊为处方药/非处方药双跨品种药物，销售渠道有多种的措施服务基层，保障了基层的配备；而且企业在制药上采用机械蒸气再压缩技术（MVR）浓缩+真空浓缩技术、离心喷雾干燥技术和二维混合技术，独特的生产技术保证了药品质量，在生产工艺上解决了药物间相互作用问题。2.4.2　创新性证据评价创新性评价设置3个一级指标，18个二级指标［27］。对每个二级指标针对性进行评价，通过对一清胶囊的临床创新性、产业创新性、企业服务体系创新性三方面评价得出，创新评为B级，认为创新性较好。2.5　适宜性评价2.5.1　证据概述通过调查问卷［28］和信息服务评价适宜性。采用问卷星的形式对全国范围内的医护和患者204人进行为期2个月的调查，从医护版包括5个维度和患者版包括4个维度，调查问卷结果显示一清胶囊服药方便，无特殊技术和管理要求，药品供应与贮运无特殊要求，使用经济方便；中成药信息服务评价由两部分组成，法定和非法定信息服务。从调查结果来看，一清胶囊适宜性较好，给药容易，不需要监测或指标监测，无特殊技术和管理要求，药品供应与贮运无特殊要求，使用经济方便。中成药信息齐全，符合国家对药品说明书、包装等标准的规定，规范，准确。2.5.2　适宜性证据评价一清胶囊的适宜性调查问卷结果评分为0.76分，评为A，信息服务评价平均得分为0.875。综合调查问卷调查结果和中成药信息服务评价结果，评价适宜性，适宜性维度得分0.82，综合问卷结果与信息服务评价两方面，适宜性评为A级。认为一清胶囊适宜性好。适宜性调查问卷结果见表4。10.13422/j.cnki.syfjx.20241094.T004表4适宜性调查问卷结果Table 4Questionnaire suitability survey results医护人员适宜性患者的适宜性适宜性评分配制及给药方便度ADR救治难易个体化方案技术与管理要求政策与宣传促销药品特性与用法安全性和经济性影响供应与贮运方便度药品信息影响AAAAABBABA2.6　可及性评价2.6.1　证据概述根据米内网查询，该品最新中标价格19.52元/盒（30粒/盒）（米内网最新中标价，2022年3月17日）。根据说明书，每次2粒，每日3次，口服，日治疗费用为3.90元。伴有热毒证咽炎、扁桃体炎、牙龈炎、口腔溃疡的疗程7 d，计算得出一清胶囊的总费用27.30元。热毒证多为急性病，疗程治疗费用占2020年城镇居民人均年支配收入的0.07%，占2020年农村居民人均年可支配收入的0.18%。一清胶囊全国31省市在销售，医院配备数量占比较高，产能高，保存条件密封，药材资源可持续，无其他限制条件（包含处方限制，季节供应等）。2.6.2　可及性证据评价一清胶囊与同类药品相比，药品价格水平低，评为A级；各省份配备率较高，各级医院配备率较低，药材供应无限制、资源无短缺，可获得性较好，评为B级，计算得出一清胶囊疗程费用占城镇居民和农村居民的占比评为A级，可负担性好。三方面加权求和可及性分数为0.80分，认为可及性好。2.7　中医药特色2.7.1　证据概述中医药理论的指导下，对于感染性疾病而言，“毒”包括致病的病原体微生物及其毒素，是中医“毒”邪的的物质基础。一清胶囊具有泻火解毒，凉血化瘀，清热燥湿等功效。方中大黄苦寒沉降，荡涤湿热瘀结之毒，泻热袪瘀；黄连苦寒清泻上焦心火，兼泻中焦之胃火；黄芩主诸热、利小肠，可泻中焦实火，清血分热，兼通其血闭。大黄伍黄芩，清热泄痞，降气止血；黄连大黄相伍可治邪热内结的痞证。三药合用既能清气分实热，又能泻血分火毒，泄火通腑，通过上清下泻，使上、中二焦热邪下行，三焦之火邪去而热毒解，诸证自除。汉代张仲景《金匮要略》之“三黄泻心汤”，具有泻火解毒，清热燥湿等功效，临床治则以祛邪扶正为主。在祛邪方面，有清热解毒、通里攻下、理气活血之法等。针对热毒证的发病机制及转归，临床一般“清下并用”，在治疗上重视清热解毒、通里攻下等法的应用，一清胶囊的组方配伍可同时清上、中、下三焦实热，临床多用于治疗热毒火证，为治疗证候药品。2.7.2　中医药特色证据评价一清胶囊来源于汉代张仲景《金匮要略》经方“三黄泻心汤”，用于热毒证，组方记载于1911年以前的医书中，发表了2 000例以上的真实世界研究，评价一清胶囊为A级，认为中医药特色突出。2.8　临床价值综合评价通过“6+1”维度的证据综合，利用中成药临床价值综合评价多准则决策模型算法，通过加权求和，在综合衡量价值分类的基础上，结合中医药特色维度综合描述，根据“6+1”维度运用Excel作雷达图展现品种的综合临床价值，见图4。按照公式综合价值评分为0.66，一清胶囊临床综合评价为B类。10.13422/j.cnki.syfjx.20241094.F004图4一清胶囊治疗热毒证临床价值综合评价雷达Fig.4Radar chart of clinical comprehensive evaluation of Yiqing capsule in treatment of heat toxin syndrome注：红色表示中成药内部属性（安全性、有效性、中医药特色）；蓝色表示外部属性（经济性、创新性、可及性、适宜性）3 讨论一清胶囊的临床证据和价值评估遵照国家卫生健康委员会发布的《药品临床综合评价管理指南（2021年版试行）》［14］、中成药临床综合评价技术规范［29］。系统梳理一清胶囊治疗伴有热毒证咽炎、扁桃体炎、牙龈炎、口腔溃疡现有研究。对一清胶囊进行“6+1”维度的临床证据和综合价值评估，挖掘其优势和特点，明确临床定位，为国家医药管理部门决策提供参考。同时，为进一步深入开展临床与基础研究提供线索，并为学术推广等提供基础材料。一清胶囊进行全面系统的分析整理之后，除了对每个维度和综合进行评估外，建议一清胶囊可以在明确临床定位的基础上，针对“热毒证”开展“以证统病”的大样本、多中心、高质量的随机对照研究/队列研究，产出安全性、有效性高级别循证证据；尤其观察临床适宜的“疗程”；同时可以对本品开展以临床价值为导向的效应机制研究。本研究虽全面对一清胶囊从“6+1”维度进行了证据进行梳理且评价，但是一清胶囊文献性证据较少，具有一些局限，缺乏大样本、高质量RCT或真实世界研究，证据质量不强；可及性方面采用的问卷调查样本量相对较少，缺乏代表性；药品的临床综合评价是依据药品现有资料评价所得，故随着药品基础研究资料的完善，会进一步更新评价结果。综上所述，一清胶囊临床综合评价为B类。一清胶囊治疗伴有热毒证咽炎、扁桃体炎、牙龈炎、口腔溃疡的临床综合评价为临床价值较好，建议按程序有条件转化为基本临床用药管理的相关政策结果。