目前我国有9 500万抑郁症患者，世界卫生组织统计全球约有10亿人罹患抑郁症，由此导致的自杀行为日益增多［1］。除原发性抑郁症外，临床上抑郁症常作为疾病的并发症，即继发性抑郁症，例如脑卒中后抑郁（PSD）［2］、产后抑郁（PPD）［3］，功能性消化不良［4］、冠心病［5］、中风［6］、胃癌［7］等患者也常伴有抑郁症状。抑郁症的一线治疗药物包括选择性5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂（SSRIs）、5-HT/去甲肾上腺素（NE）再摄取抑制剂（SNRIs）、NE/特异性5-HT能抗抑郁剂等。SSRIs包含帕罗西汀［8］、舍曲林［9］和艾司西酞普兰［10］，SNRIs包含度洛西汀［11］和文拉法辛［12］等。长期使用以上药物会出现不良反应，例如帕罗西汀会使血清中总蛋白和钙水平升高［13］、文拉法辛可能导致嗜睡、头痛、紧张［14］。抑郁症属中医“郁证”“脏躁”范畴，中医认为治疗时应注重疏肝解郁、活血行气。中药治疗抑郁症的效果显著［15］，安全性更高，临床上也常与西药联用以提高疗效、降低不良反应［16］。柴胡疏肝散已被证实可从多方面治疗抑郁症［17］。大量Meta分析结果表明柴胡疏肝散治疗抑郁症的有效率高、不良反应少、安全性高［18-21］，与抗抑郁药联用时显著提高治疗有效率、改善抑郁状态，治疗效果优于单用抗抑郁药［22-26］。在临床研究上，复方的加减与联合呈现多样化，但鲜少将治疗结果深入到机制研究，限制了人们在运用柴胡疏肝散时对其机制与临床效果之间的理解。本文以“柴胡疏肝散”“抑郁症”“郁证”为关键词在PubMed、Web of Science和中国知网等数据库检索柴胡疏肝散抗抑郁相关文献，检索范围2001—2023年，共收集4 046篇文献，进一步进行人工文本挖掘。本文重点综述了柴胡疏肝散治疗抑郁症的作用机制研究进展，同时关注了药方加减与联用效果，归纳机制与不同成分的关系，为柴胡疏肝散靶向治疗抑郁症提供理论依据，有利于提高药方使用的精细化与治疗效果。1 柴胡疏肝散的理论溯源柴胡疏肝散出自明代《景岳全书》，系四逆散衍化而成，全方共七味药即柴胡、香附、川芎、陈皮、枳壳、甘草和白芍，见表1。方中柴胡为君药，香附、川芎为臣药，陈皮、枳壳、白芍为佐药，再以甘草为使药调和各药。柴胡和解表里、疏肝解郁、升举阳气；川芎行气开郁、活血祛瘀；香附行气解郁、调经止痛；陈皮理气健脾、燥湿化痰；枳壳健脾开胃、理气宽中；白芍安脾经、收胃气，养血柔肝；甘草补脾益气、调和其他药材，缓解药方毒性。全方疏肝调肝，解郁理气，标本兼治。10.13422/j.cnki.syfjx.20240117.T001表1柴胡疏肝散的组成及相关参数Table 1Composition and related parameters of Chaihu Shugansan （CHSGS）中文名药用部位四气五味归经配比结构柴胡根微寒辛、苦肝、胆经4君香附根茎平辛、微苦、微甘肝、脾、三焦经3臣川芎根茎温辛肝、胆、心包经3臣陈皮果皮温辛、苦肺、脾经4佐枳壳果实温辛、苦、酸脾、胃经3佐白芍根微寒苦、酸肝、脾经3佐甘草根平甘心、肺、脾、胃经1使2 柴胡疏肝散抗抑郁的临床进展柴胡疏肝散临床应用时常进行加减，例如气虚者可加用黄芪，腹胀者可加用砂仁、苍术、莱菔子［27］，心烦失眠者可加用淡竹叶、阿胶、酸枣仁，月经不调者可加用丹参、红花、桃仁［28］。柴胡疏肝散的精简方在临床上也受到广泛关注，该方由柴胡9 g、枳壳9 g、香附9 g、白芍15 g组成。精简方多用于利血平致抑郁样动物模型研究中［29-31］。此外，针对不同类型的抑郁症，柴胡疏肝散联用其他中药药方或西药可能会起到更好的疗效，如在PSD临床治疗中会联用西药艾司西酞普兰［32］、氟西汀［33］、文拉法辛片［34］、氟哌噻吨美利曲辛片［16］，中药方补阳还五汤［35］；PPD会联用西药氟西汀［36］，复方甘麦大枣汤［3， 37-38］、逍遥散［39-41］。在药物介入之外加入其他治疗手段的干预也能提高疗效，尤其是配合心理治疗［42-43］、针刺［44］和经颅磁刺激疗法［45］。总的来说，柴胡疏肝散的临床治疗方案呈现多元化，见增强出版附加材料。3 柴胡疏肝散抗抑郁的药效物质与性能评价中药药效物质基础是指中药材中具有治疗作用的化学成分。目前研究中药成分比较可靠且精度较高的方法是超高效液相色谱（UPLC）四极杆飞行时间质谱技术建立的指纹图谱，基于此，本文列出了柴胡疏肝散的32种主要成分［46-49］，前10种为柴胡疏肝散发挥抗抑郁作用的中药质量标志物（Q-Marker），除圣草次苷、洋川芎内酯H、洋川芎内酯N、香风草苷、枸橘苷和羟基月桂酸尚无研究确认机体吸收性质，其余26种均为入血成分［46，50-52］，见表2。本文通过SwissADME数据库评估柴胡疏肝散主要成分的里宾斯基五规则（RO5）参数［53］，包括分子质量（MW）、可旋转键数（Rbon）、氢键受体数（Hacc）、氢键供体数（Hdon）和脂水分配系数（lgP）。若满足MW500道尔顿，Rbon≤10个，Hacc≤10个，Hdon≤5个，-2≤lgP≤5，则该成分药代动力学性质较好，更有可能成为口服药物。结果表明，阿魏酸、桔皮素、橙皮内酯水合物、川陈皮素、异甘草素、槲皮素、木犀草素、柚皮素、甘草苷、橙皮素、辛弗林、洋川芎内酯H、洋川芎内酯N、甘草素、羟基月桂酸共15种成分符合RO5，说明这些成分生物利用度较好。10.13422/j.cnki.syfjx.20240117.T002表2柴胡疏肝散的主要药效物质Table 2Main medicinal substances of CHSGS序号成分化学式RO5MW/g·mol-1HdonHaccRbonlgP1albiflorin（芍药苷内酯）C23H28O11480.465117-0.102ferulic acid（阿魏酸）C10H10O4194.182431.363naringin（柚皮苷）C27H32O14580.538146-0.874hesperidin（橙皮苷）C28H34O15610.568157-1.065saikosaponin a（柴胡皂苷a）C42H68O13780.9881362.006glycyrrhetinic acid（甘草次酸）C30H46O4470.682415.167tangeretin（桔皮素）C20H20O7372.370763.028meranzin hydrate（橙皮内酯水合物）C15H18O5278.302541.809nobiletin（川陈皮素）C21H22O8402.390873.0210glycyrrhizic acid（甘草酸）C42H62O16822.9381671.4911rutin（芦丁）C27H30O16610.5210166-1.5112paeoniflorin（芍药苷）C23H28O11480.465117-0.1913benzoylpaeoniflorin（苯甲酰芍药苷）C30H32O12584.57412101.2614isoliquiritigenin（异甘草素）C15H12O4256.253432.3715narirutin（芸香柚皮苷）C27H32O14580.538146-1.0616neohesperidin（新橙皮苷）C28H34O15610.568157-1.0217quercetin（槲皮素）C15H10O7302.245711.2318luteolin（木犀草素）C15H10O6286.244611.7319naringenin（柚皮素）C15H12O5272.253511.8420liquiritin（甘草苷）C21H22O9418.395940.2521hesperetin（橙皮素）C16H14O6302.283621.9122synephrine（辛弗林）C9H13NO2167.213330.5523eriocitrin（圣草次苷）C27H32O15596.539156-1.2824isoliquiritin（异甘草苷）C21H22O9418.396960.2025neoeriocitrin（新北美圣草苷）C27H32O15596.539156-1.2026senkyunolide n（洋川芎内酯n）C12H18O4226.272431.1227senkyunolide h（洋川芎内酯h）C12H16O4224.252421.1828neoponcirin（香风草苷）C28H34O14594.567147-0.5729liquiritigenin（甘草素）C15H12O4256.252412.0730poncirin（枸橘苷）C28H34O14594.567147-0.5231licorice saponin g2（甘草皂苷g2）C42H62O17838.9391780.85322-hydroxydodecanoic acid（羟基月桂酸）C12H24O3216.3223102.84进一步利用ProTox-Ⅱ数据库［54］对柴胡疏肝散32个化学成分进行安全性评价。统计各成分的肝损伤、致癌性、免疫毒性、致突变性与细胞增殖抑制作用，并获得成分对应的综合毒性等级（1~6级）。结果表明，除甘草酸、槲皮素、洋川芎内酯H，其他组分毒性等级不4。毒性等级3级，同时具有3个以上的阳性毒性终点则该物质可判断为有毒［55］，故柴胡疏肝散32种成分均为无毒。见图1。10.13422/j.cnki.syfjx.20240117.F001图1柴胡疏肝散主要成分及其毒理学参数Fig.1Main ingredients and toxicological parameters of CHSGS注：出现毒理学终点为Active，不出现为Inactive4 柴胡疏肝散抗抑郁的机制研究进展柴胡疏肝散抗抑郁作用机制复杂多样，接下来笔者将从肝-脑通讯、单胺类神经递质水平、下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）、神经营养因子、炎症反应、细胞凋亡、抗氧化反应多方面来阐述柴胡疏肝散及各药效物质的抗抑郁作用。4.1　调控肝-脑通讯情绪与肝脏密切相关，三分之一的肝硬化或肝炎患者出现抑郁症状［56］。许多研究围绕“肝-脑通讯”对抑郁症的发病机制假设展开，如肝脑炎症轴［57］。肝源因子纤维蛋白原α链（FGA）、纤维蛋白原β链（FGB）和纤维蛋白原γ链（FGG）特异性定位于肝脏，其中血浆FGA水平不仅可作为抑郁症的生物标志物，还可作为抗抑郁反应的预测标志物［58］。在抑郁症患者的血清中，肝源因子FGA、FGB和FGG的水平显著上调［59］。在慢性不可预知温和应激（CUMS）诱导的抑郁小鼠模型中，肝脏蛋白质组学分析发现FGA、FGB和FGG也显著上调［60］。此外，抑郁大鼠海马中的FGA、FGB和FGG差异性上调，而在抑郁抵抗大鼠中显著降低［61］，这提示脑-肝通讯机制参与了抑郁症的发生。柴胡疏肝散可通过抑制肝脑炎症轴来改善抑郁样行为［62］。具体来说，柴胡疏肝散降低了血清葡萄糖、丙氨酸氨基转氨酶（ALT）和白细胞介素-1β（IL-1β），抑制了肝脏和前额叶皮质的炎症反应，并改善了胰岛素信号传导。另一研究表明，在实验性围绝经期抑郁症模型中柴胡疏肝散通过脑-肝通讯相关机制改善肝功能（降低ALT、天冬氨酸氨基转移酶水平）与抑郁样行为［63］。CUMS可致肝损伤，柴胡疏肝散通过抑制肝细胞凋亡和调节肝脏代谢（包括磷脂代谢和初级胆汁酸合成）缓解CUMS诱导的肝损伤［64］。柴胡疏肝散通过妊娠X受体途径特异性上调抑郁小鼠肝微粒体细胞色素P450 3A4酶（CYP3A4，体内重要的药物代谢酶）表达，且甘草酸在该过程中起重要的激活作用［65］。4.2　单胺类神经递质柴胡疏肝散能有效调节5-HT、多巴胺（DA）、NE等单胺类神经递质的含量，缓解抑郁症状。5-HT的传递能提供愉悦、放松的情绪，中核缝是产生5-HT的主要脑区，其内的色氨酸是5-HT的原料，色氨酸代谢有2条通路。在色氨酸-5-HT通路中，色氨酸羟化酶2（TPH2）是重要的限速酶［29］，TPH2的基因缺失可导致小鼠出现抑郁行为［66］。在色氨酸-犬尿氨酸（KYN）通路中，色氨酸2，3-双加氧酶（TDO）和吲哚胺2，3-双加氧酶（IDO）是重要的限速酶，TDO主要针对肝脏的色氨酸代谢过程，而IDO则主要针对肝脏以外组织的色氨酸代谢。色氨酸-KYN通路的过度激活可能导致色氨酸不足［67］，从而抑制色氨酸-5-HT的通畅，进而引发抑郁症。此外，TDO的代谢产物含有神经毒性［67］，可能会进一步加重抑郁症。5-HT含量高低可直接影响受体5-HT1A、5-HT2A与神经递质传导通畅程度［68］，这2种受体之间存在相互竞争，抑郁症患者5-HT1A功能降低，而5-HT2A功能有所提高，柴胡疏肝散的药效物质芍药苷能逆转2种受体的表达情况从而起抗抑郁作用［69］，芍药苷和刺芒柄花苷也可抑制TDO达到抗抑郁效果［70］。在兴奋的传递过程中，钙离子的内流会引起5-HT的释放，研究发现，慢性应激抑郁大鼠海马细胞的钙离子内流受到抑制［71］，柴胡提取物可以通过拮抗海马神经元内5-HT 3受体（5-HT3R）信号从而维持细胞内钙离子动态平衡，具有抗抑郁功能［72］。而在利血平致抑郁大鼠中，柴胡疏肝散通过增加TPH2水平促进5-HT生成，同样达到抗抑郁作用［73］。单胺氧化酶（MAO）是单胺类递质降解酶，能将5-HT降解为5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA），抑郁大鼠脑内MAO活性增强，白芍中的白芍总苷能够抑制MAO而缓解抑郁症［74］。神经递质DA是NE的前体，在抑郁症患者血清中DA、NE均低于正常人水平。在利血平致抑郁动物模型中，利血平通过抑制单胺类神经递质的囊泡运输，阻止DA生成NE，从而导致抑郁症状［75］。从药材角度，川芎挥发油的抗抑郁效果体现在其能提高NE和DA含量［76］，香附提取物被证实能够升高脑5-HT和DA水平以抗抑郁［77］。从药方角度，柴胡疏肝散全方可以增加CUMS抑郁模型大鼠海马NE和5-HT含量［78］，精简方也能提高利血平致抑郁大鼠的中核缝NE含量［30］，但精简方对5-HT的调节不显著［31］。DA有2种受体类型即D1R和D2R，柴胡疏肝散可以增加大鼠下丘脑对D2R的亲和力，同时降低纹状体对D2R的亲和力，该双向调控结果可能与抗抑郁机制有关［79］。4.3　HPA轴HPA轴涉及下丘脑、垂体前叶和肾上腺3种内分泌腺，下丘脑分泌促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）作用于垂体，垂体分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）调节肾上腺皮质，最终生成糖皮质激素（GC），主要是皮质醇（CORT）和皮质酮。该过程是一个反馈调节，即GC可以反馈作用于下丘脑和垂体，调控CRH和ACTH的分泌，海马是HPA轴的负反馈中枢。抑郁症患者的HPA轴表现为亢进状态，若糖皮质激素受体（GR）数量不足，则HPA轴无法正常地进行负反馈调节，导致HPA轴进一步亢进，加重抑郁状态［80］。此外，GC能够提高TDO水平［81］，故HPA轴可能通过作用于5-HT上游而影响抑郁症状。抑郁导致的CORT升高也可能过度激活TDO，进一步导致5-HT耗竭、加重病情［70］。柴胡疏肝散上调CUMS抑郁模型大鼠海马GR蛋白的表达，降低CRH、ACTH和CORT，改善HPA轴的亢进，达到抗抑郁作用［82］。柴胡、香附和甘草所共同含有的药效物质槲皮素能通过减弱促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）mRNA的表达抑制HPA轴的激活，达到抗抑郁效果［83］。陈皮中的橙皮苷可以降低CORT水平，升高下丘脑室旁核GR蛋白水平，调节HPA轴发挥抗抑郁作用［84］。芍药中的药效物质芍药苷可以逆转强迫游泳致抑郁大鼠HPA轴活性，降低CRH、ACTH和CORT的水平，发挥抗抑郁作用［85］。柴胡中的柴胡皂苷A下调下丘脑的CRH和海马的GC，改善抑郁症［86］。柴胡皂苷D抑制CORT和GR表达，拮抗CUMS引起的核易位抑制现象，减轻HPA轴功能障碍带来的影响，缓解抑郁症状［87］。枳壳及其乙醇提取物能够上调海马GR mRNA表达，抑制HPA轴亢进实现抗抑郁作用［88-89］。4.4　神经营养因子神经营养因子对神经细胞的生长发育和凋亡均有重要的调节作用，其中脑源性神经营养因子（BDNF）与抑郁和抗抑郁作用有关。柴胡疏肝散能上调抑郁小鼠海马的BDNF表达水平参与抗抑郁［90-91］，通路包括BDNF/TrκB/细胞外信号调节激酶（ERK）/Akt信号通路、cAMP/环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB）/BDNF信号通路和BDNF/ERK/CREB信号通路。TrκB是BDNF的特异性功能受体，以二聚体形式存在。PSD患者的BDNF水平较正常情况低，柴胡疏肝散可通过调节BDNF/TrκB信号通路改善PSD大鼠抑郁症状［2］。TrκB可以激活下游的ERK和Akt，柴胡疏肝散通过BDNF/TrκB/ERK/Akt信号通路促进ERK和Akt的磷酸化改善围绝经期CUMS大鼠抗抑郁作用［92］。柴胡疏肝散能逆转慢性可变应激引起的大鼠BDNF、ERK1/2及其磷酸化产物pERK1/2的异常水平起到抗抑郁效果［93］，或者通过促进ERK1/2 mRNA的表达来保护海马的神经元从而缓解抑郁症状［94］。cAMP是ATP在腺苷酸环化酶（AC）的催化下产生的，能激活蛋白激酶A（PKA），进而磷酸化CREB，促进BDNF表达［95］。柴胡疏肝散可通过上调cAMP/CREB/BDNF信号通路发挥抗抑郁效应［96］。诸多柴胡疏肝散活性成分都通过影响BDNF发挥抗抑郁效果，枳壳及其乙醇提取、甘草苷、陈皮提取物和川芎中的阿魏酸均能够上调海马BDNF的表达，减轻抑郁行为［88-89，97-99］。柴胡皂苷A能增强大鼠BDNF表达，促进CUMS模型大鼠海马中BDNF/TrκB信号传导，产生抗抑郁作用［86］。柴胡皂苷D能升高CUMS大鼠海马磷酸化CREB（p-CREB）和BDNF水平［87］，减轻症状。芍药苷能增加PSD大鼠海马CA1区域p-CREB和BDNF水平［100］，也能通过调节海马ERK/CREB信号在CUMS大鼠中发挥神经保护作用［101］，芍药苷可能通过调控BDNF/ERK/CREB信号通路抗抑郁。4.5　炎症反应小胶质细胞分为M1促炎/M2抗炎2种范式［102］，其介导的神经炎症与抑郁症密切相关。最新研究发现柴胡疏肝散可调节小胶质细胞从M1表型转为M2表型［103］。小胶质细胞分泌的促炎症因子会引起神经损伤或加重脑损伤，导致抑郁的发生［104］，且小胶质细胞中含有大量的IDO，故IDO对抑郁样的作用可能同时参与了炎症因子调节抑郁样的过程。PI3K/Akt/NF-κB通路是炎症反应的关键通路。柴胡疏肝散通过激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/Akt信号通路改善CUMS抑郁大鼠的抑郁行为［78］。柴胡根乙醇提取物和柴胡皂苷可以缓解脂多糖（LPS）诱导的M1小胶质细胞引发的炎症［105］，甘草中的甘草酸能激活CUMS小鼠海马的PI3K和Akt水平，改善小鼠抑郁行为［106］。NF-κB是调控炎症反应的重要因子，受Toll样受体-4（TLR-4）蛋白调节，可以作用于白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-8（IL-8）等关键基因，也能够增加IDO的表达水平，促进色氨酸-KYN通路而抑制色氨酸-5-HT通路，导致5-HT缺乏，促进抑郁发生［107］。沉默信息调节因子1（SIRT1）是NF-κB上游的重要乙酰酶，SIRT1可以去乙酰化抑制NK-κB活性达到抑制炎症反应效果，柴胡疏肝散治疗下，CUMS大鼠SIRT1表达升高而NK-κB表达下降，抑制神经炎症发生，有利于抗抑郁［108］。陈皮和枳壳共同的活性物质川陈皮素可以降低TNF-α、IL-6、IL-1β和NF-κB表达［109］，槲皮素能够降低细胞IL-6、TNF-α和IL-1β水平［110］，芍药苷可以减少一氧化氮（NO）、IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α的释放，预防炎症引起的神经损伤［111-112］。炎症小体NOD样受体热蛋白结构域蛋白3（NLRP3）是调控炎症反应的另一重要因子，在被ATP门控的跨膜通道P2X7R激活下可以促进IL-1β生成。柴胡疏肝散能够抑制CUMS大鼠P2X7R/NLRP3轴和TLR-4/NF-κB途径降低炎症因子的浓度，治疗抑郁症［113］。4.6　神经细胞损伤抑郁状态下，大鼠海马内神经元凋亡率明显增高［114］，而神经细胞损伤可能会导致海马体积和神经元信号异常，此外，神经细胞的异常水解和自噬也可能导致抑郁表征，故有效缓解神经细胞的损伤是抗抑郁作用方法之一。柴胡疏肝散能一定程度挽救CUMS抑郁大鼠海马CA3区神经元的凋亡改善抑郁障碍［115］，其中的柴胡皂苷A也被认为具有拮抗海马神经细胞凋亡而抗抑郁的潜力［116-117］，香附则能通过促进神经细胞结构与功能的恢复，缓解抑郁状态下的神经细胞损伤［118］。B细胞淋巴瘤（Bcl）-2是一种抗凋亡因子，Bcl-2关联X蛋白（Bax）是重要的凋亡因子，细胞的凋亡与Bcl-2/Bax的表达比例密切相关［119］。柴胡疏肝散通过促进Bcl-2表达并抑制Bax表达改善PSD大鼠抑郁行为［120］。芍药苷与上调Bcl-2/Bax有关［121］，这可能是其抗抑郁的另一大原因。此外，笔者还关注到芍药苷能够抑制星形胶质细胞的过度激活和神经细胞凋亡，升高NeuN、MAP-2和Bcl-2表达，并降低Bax表达水平［122］，协同恢复神经元损伤，保护细胞。4.6.1　NO/cGMP信号柴胡疏肝散通过提高肝郁大鼠血清NO水平，改善抑郁状态［123］。进一步研究发现柴胡疏肝散中的芍药苷内酯及芍药苷成分可降低大脑NO、cGMP含量，抑制NO/cGMP信号，减少神经元的变性坏死，降低神经毒性［124］，这提示柴胡疏肝散或许可以通过调节NO水平的稳定而治疗抑郁症，且该过程可能与芍药苷内酯和/或芍药苷有关。4.6.2　MKK4/JNK信号通路丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径是三级激酶信号途径，激活顺序依次为MAPK激酶的激酶（MEKK/MKKK）、MAPK激酶（MEK/MKK）和MAPK，该过程有序依赖于磷酸化调节。C-Jun N-末端激酶（JNK）的活性影响神经细胞的凋亡，研究发现可以通过沉默JNK信号抑制神经细胞的凋亡［125］。柴胡疏肝散通过抑制CUMS大鼠海马JNK表达含量改善抑郁症状［126］。其中的芍药苷成分在细胞破坏上获得广泛关注，芍药苷一方面通过恢复MKK/ERK信号水平，拮抗CORT致原代皮层神经细胞损伤［127］，另一方面能抑制MKK4和JNK的磷酸化进程［121］，说明芍药苷很可能在保护神经细胞、抑制细胞凋亡以缓解抑郁症状方面有重要作用。然而，也有研究认为柴胡疏肝散抗抑郁的作用可能与JNK信号无关［128］。此外，柴胡疏肝散能够抑制p38 MAPK信号促进神经元再生［129］，这可能也与挽救神经元的凋亡与损伤有关。4.6.3　细胞自噬细胞自噬的标志物是自噬相关蛋白1轻链3（LC3），会在自噬发生时水解自身肽链，LC3Ⅱ/Ⅰ高低则反映此时自噬水平，同时结合自噬相关基因Beclin-1的表达情况则可以更好地判断自噬现象。抑郁发生时，LC3Ⅱ/Ⅰ与Beclin-1表达均呈上升趋势，柴胡疏肝散可以逆转该结果，即通过缓解神经细胞的自噬治疗抑郁症［114］。4.6.4　细胞水解PDE4是神经细胞中重要的水解酶，有4种不同的亚型包括PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D［130］，其中PDE4C在脑内含量极少，研究结果显示，柴胡疏肝散能促进PDE4A、PDE4B和PDE4D mRNA的表达，恢复神经元功能，调节抑郁症状［131］。4.6.5　胱天蛋白酶（Caspase）家族Caspase参与机体众多调节过程，包括凋亡通路。在内质网应激引起的细胞凋亡途径中，Caspase-12被证明是其中的组成部分，其下调可抑制这种凋亡模式［132］。在此基础上也发现柴胡疏肝散可以抑制Caspase-12介导的细胞凋亡，改善CUMS大鼠抑郁行为［128］。4.7　抗氧化反应氧化损伤或抗氧化能力的不足影响大脑正常功能。研究发现CUMS抑郁模型小鼠肝组织的超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）活性降低［133］，柴胡疏肝散能逆转该情况，清除氧自由基，通过抗氧化提高神经元活性，达到抗抑郁效果［134］。此外，阿魏酸也能提高SOD和CAT，通过调节抗氧化系统以抗抑郁［135］。5 结语本文综述了柴胡疏肝散抗抑郁的临床进展、药效物质与性能评价和机制研究，证明了柴胡疏肝散作为抗抑郁先导化合物的广阔前景。但值得注意的是，抑郁症的治疗不可等同于治疗中医的“郁证”，抑郁症只是“郁证”的一种，提示在临床治疗时应该用更多可靠的指标佐证抑郁症的治疗效果。同时，笔者发现在许多文章中未列出其所用柴胡疏肝散的具体药方与配比，应该重视柴胡疏肝散的加减方式，为柴胡疏肝散用药的合理化提供参考。此外，关于机制的研究主要建立在动物模型中，如何将临床实验结果与动物实验机制建立联系将成为日后工作的重点。总之，柴胡疏肝散是目前有效的抗抑郁中药方，其处方组成灵活、不良反应小、患者依从性高，是相对安全可靠的抗抑郁药物。