我国上市后中成药种类繁多，部分中成药缺乏上市前内容，存在不合理用药现象，因此迫切需要完善说明书的安全性信息项内容修订，以为临床合理安全用药提供有力依据。上市后中成药说明书安全性信息的修订、补充、完善不仅是药品上市许可持有人（MAHs）开展药物警戒活动的不可或缺的工作，也是严格遵循《药品注册管理办法》《药物警戒质量管理规范》等法律法规的体现，更涉及到公众用药安全问题［1］。为加强中成药全生命周期的管理，保障公众用药安全，进一步指导MAHs安全信息项修订工作开展，中华中医药学会于2021年6月30日发布了《上市中成药说明书安全信息项目修订技术规范（6项）》系列内容，包含了《通则》《不良反应》《禁忌》《注意事项》《特殊人群用药》《警示语》等一系列有关修订技术规范；国家药品监督管理局于2022年1月4日发布《已上市中药说明书安全信息项内容修订技术指导原则（试行）》的通告（2022年第1号），这对中成药说明书修改具有明确的指导意义。国家高度重视说明书安全性信息修订，“十四五”国家药品安全及促进高质量发展规划提到，应优化和完善中药说明书和标签，提升说明书临床使用指导效果。在2023年9月的政协第十四届全国委员会第一次会议第01218号（医疗卫生类098号）提案答复的函提到，应科学规范中药说明书管理，加强中药全生命周期管理，加强对安全性风险的监测、评价和分析，应当参照相关技术指导原则及时对中药说明书【禁忌】【不良反应】【注意事项】进行完善。中药说明书【禁忌】【不良反应】【注意事项】中任何一项在本规定施行之日满3年后申请药品再注册时仍为“尚不明确”的，依法不予再注册［2］。目前很多中成药说明书的【不良反应】一项仍为“不明确”，【注意事项】【禁忌】等内容仍有待完善，在上述颁布的细则中虽明确了各项内容完善所需资料、规范用语等问题，但在实际操作中，缺少一个框架式、范例式指导；同时，安全性信息存在散在、难以全面收集与整合等问题［3］。笔者团队在谢雁鸣首席研究员一行指导下，在数份中成药说明书后期修改完善中提供了良好的参考与示范，进行了大量工作，本篇以消渴安胶囊为例，旨在构建说明书安全信息项证据体，对收集到的安全性信息科学规范整合、综合分析、信息转化，使得补充完善及修改更加全面化、具体化，以期为以后的中成药说明书安全性修改工作提供一定参考借鉴。1 说明书修改证据体构建1.1　构建指导原则1.1.1　中医药理论为指导药品说明书是指导临床合理用药的重要依据，构建说明书修改证据体，对已上市中药持续全生命周期管理，是反映药品安全有效性信息的重要载体［4］。中成药组方，多由古籍经典化裁而来，多遵循中医药理论指导原则，其中包含了阴阳五行、气血津液、四气五味、性味归经等内容，并坚持了整体观念与辨证论治，采用了八纲辨证、脏腑辨证、六经辨证等中医辨证基本纲领，突出反映了中医学辨证思维特点，在诊疗中能够执简驭繁，提纲挈领，区别于西医西药。在说明书修改过程中，可对其方剂组成追根溯源，为处方是否符合传统治疗思路提供参考［5］。1.1.2　科学规范准确化表达说明书安全性信息项修订，不仅局限于药监局相关通报数据、上市前研究数据、上市后研究数据，还应包含收集传统文献、现代研究、国外研究手册，以及相关文件，全面、多方位、单药物与药物配伍多角度。收集信息完成后，对疾病、证候、药品名称、专有名词等规范化处理，明确表达不良反应，正确传递收集的信息。同时，因对【不良反应】【禁忌】【注意事项】【特殊用药】、警示语的关注侧重点不同，需要后续将信息有效整合，使得修改简洁明了、科学准确、规范化。1.1.3　MAHs主动性收集上市许可持有人/生产企业应自觉加强中成药上市后管理，对药品不良反应（ADR）多信息收集。销售人员可向医务人员收集临床发生的药品不良反应信息；设立专门的投诉电话，由不良反应专员负责接听电话记录信息；按时主动检索文献中药品不良反应信息文献；药品经营企业指定人员开展药品不良反应信息收集，并向生产企业药物警戒部门反馈收集到的药品不良反应信息。对收到的信息综合研判，进行风险获益权衡，依据研究结果和不良反应监测数据等修订说明书安全信息项内容。1.2　证据体的构建对说明书安全项信息修订的流程，通过证据体构建，流畅化流程，并彰显中医药特色。构建了包括药监局数据、相关文件、上市前及上市后研究、中医理论、传统文献、现代研究、国外药物手册在内的8大类，25个具体项在内的证据体。证据体构建过程见图1。10.13422/j.cnki.syfjx.20240562.F001图1证据体构建过程Fig. 1Construction process of evidence body注：SRS.药品不良反应自发呈报系统；PSUR.定期安全性更新报告；ADR.药品不良反应1.3　综合分析与信息转化首先对所有来源安全项信息进行收集后的汇总和分析，将收集到的安全信息进行分类，例如，将不良反应分为常见和罕见，将警示和注意事项分为严重性等级。根据标准化的医学术语或编码系统（如MedDRA）对数据进行编码和整理，以便进行比较和分析，为【不良反应】【禁忌】【注意事项】和警示语的修订提供证据，并根据证据等级排序对安全项信息进行转化［6］。对于【不良反应】，收集与药物相关的所有已知不良反应和副作用，包括其严重性和发生率，记录不良反应的临床表现、发生时间、持续时间和处理方法。对于【禁忌】部分，收集药物的禁忌症，即不应该使用该药物的情况。记录药物的警示，即特定情况下使用该药物时需要格外小心的事项。收集药物的【注意事项】，即在使用该药物时需要特别注意的情况，记录使用该药物时应采取的预防措施，以降低不良反应的风险。其次针对安全项信息中存在矛盾的部分（如无法确定是否与研究中成药相关的不良反应），说明书修订过程中存疑的问题，组织包括循证医学/药学、药物安全性、疾病相关领域的临床医生等在内的专家团队论证进行明确；最后向药品审评中心（CDE）提交说明书及标签修订样稿，并按照CDE意见进行修改，完成说明书的修订。MAHs定期更新药品说明书安全项证据体，以反映最新的药物安全信息和研究结果，确保数据的准确性和完整性。2 以消渴安胶囊为例证据体构建情况2.1　安全性信息项收集研究团队对25个数据来源的安全性信息进行了全面检索，检索时间从数据库建立至研究开始，检索对象为消渴安胶囊及其所含饮片（地黄、知母、黄连、地骨皮、枸杞子、玉竹、人参、丹参）、中药提取物、中药单体成分等。2.1.1　国家药品不良反应监测中心数据生产企业于2013年通过委托吉林省药品不良反应监测中心（以下简称省中心）查询，共检索到3例不良反应报告，均表现为低血糖；2013年后，生产企业未从国家药品不良反应监测中心数据中收集到与消渴安胶囊相关的不良反应。此3例不良反应，报告人均报告为很可能，省中心2例评价为可能，1例评价为肯定。在停用消渴安胶囊或减少剂量后，低血糖症状均缓解并逐渐消失。2.1.2　药品不良反应信息通报国家药品不良反应监测中心网站（https：//www.cdr-adr.org.cn）2005年第1期到2020年第77期的药品不良反应通报中未查询到与消渴安胶囊相关的信息。2.1.3　学术文献检索中国知网、万方、PubMed、Embase等7个中英文数据库。中文检索词为“消渴安”，英文检索词为“Xiao-Ke-An”“Xiao Ke An”，检索方式为全文检索。在剔除重复文献后共检索获得381篇文献，阅读题目和摘要后排除348篇文献，在初筛得到的33篇文献中，仔细阅读全文，排除剂型不符、上市时间不符、以及组方不符的文献，最终纳入5篇，其中临床研究3篇，药学研究1篇，药理学研究1篇，其中药学和药理学文献未报道安全性信息，2篇临床文献中未报道安全性信息［7-8］，1篇报道未发现不良反应［9］。2.1.4　Ⅱ期临床试验Ⅱ期临床试验由长春中医学院牵头开展，共纳入420例阴虚热盛型兼气滞血瘀证Ⅱ、Ⅲ期的2型糖尿病患者。其中试验组300例，口服消渴安1号，0.4 g/粒，3粒/次，1日3次；对照组120例，口服消渴安2号，9 g/次，1日4次。2个月1疗程。观察血常规、肝肾功、心电图、尿蛋白及消化道反应，未见异常。2.1.5　上市后临床试验消渴安胶囊用药800例，0.4 g/粒，3粒/次，1日3次，早中晚口服，2月1疗程，连用1~2疗程，期间未观察到不良反应［10］。2.1.6　毒理学研究急性毒性实验由长春中医学院中医研究所于1993年5月开展。对昆明种健康小白鼠（购于白求恩医科大学实验动物部，合格证号：医动字第10-5107号）进行最大耐受量测定，实验结果证明，1 d内连续2次灌胃给药消渴安胶囊（通化华夏药业有限责任公司），最大耐受量为20 g·kg-1，相当于人临床用药量的444倍。长期毒性试验由长春中医学院中医研究所于1993年5月开展，分别以2.25、4.50、6.75 g·kg-1剂量的消渴安胶囊（通化华夏药业有限责任公司）每日1次给Wistar大鼠（购于白求恩医科大学实验动物部，合格证号医动字第10-5110号）灌胃给药90 d，实验时将其干粉用蒸馏水配成所需剂量灌胃给药，恢复期15 d，血常规、血糖、肝肾功能等各项指标均在正常值范围内，病理检查主要脏器无药物引起的病理学改变。2.1.7　法规性文件2020年版《中华人民共和国药典》［11］、《中华人民共和国药典临床用药须知》［12］、《国家基本药物临床应用指南》［13］、《国家基本药物处方集》［14］均未收录消渴安胶囊。2.1.8　消渴安胶囊所含成分的安全项信息《梅氏药物副作用》［15］、《药物副作用年鉴》［16］均未收录消渴安胶囊，但有对其组成药物黄连和人参的记载。黄连在《梅氏药物副作用》《药物副作用年鉴》均有记载，含有小檗碱，有实验证据表明小檗碱可以引起动脉低血压。小檗碱可取代白蛋白中的胆红素，因此有引发新生儿黄疸的风险。人参仅在《梅氏药物副作用》记载，具有抗凝作用，可能增加出血的风险，尤其是多种具有抗凝作用的草药共同服用时（人参、银杏叶、大蒜）。人参与传统的单胺氧化酶抑制剂联合使用会引起躁狂、失眠、易怒、幻觉、震颤和头痛。传统文献对消渴安胶囊所含单味中药均有记载，具体见表1。10.13422/j.cnki.syfjx.20240562.T001表1传统文献记载的消渴安胶囊组成药味相关禁忌Table 1Related contraindications of Chinese medicines in Xiaoke'an capsules recorded in traditional literature中药相关的禁忌地黄《雷公炮炙论》“勿令犯铜铁器，令人肾消并白髭发，损荣卫也”；《本草经集注》“得麦门冬。清酒良。恶贝母。畏芜荑”；《品汇精要》“忌萝卜、葱白、韭白、薤白”；《医学入门》“中寒有痞、易泄者禁”知母《名医别录》“多服令人泄”；《医学入门》“凡肺中寒嗽，肾气虚脱，无火症而尺脉微弱者禁用”；《本草经疏》“阳痿及易举易痿，泄泻脾弱，饮食不消化，胃虚不思食，肾虚溏泄等证，法并禁用”；《本经逢原》“外感表证未除、泻痢燥渴忌之。脾胃虚热人误服，令人作泻减食，故虚损大忌”地骨皮《医学入门》“忌铁”；《本草汇言》“虚劳火旺而脾胃薄弱，食少泄泻者宜减之”；《本草正》“假热者勿用”丹参十八反“诸参辛芍叛藜芦”黄连《本草经疏》“凡病人血少气虚，脾胃薄弱，血不足，以致惊悸不眠，而兼烦热躁渴，及产后不眠，血虚发热，泄泻腹痛，小儿痘疮，阳虚作泄，行浆后泄泻，老人脾胃虚寒作泻，阴虚人天明溏泄，病名肾泄，真阴不足，内热烦躁诸证，法咸忌之，犯之使人危殆”枸杞子《本草经疏》“脾胃薄弱，时时泄泻者勿入”；《本草汇言》“脾胃有寒痰冷癖者勿入”；《本经逢原》“元阳气衰，阴虚精滑之人慎用”；《本草撮要》“得熟地良”人参十八反“诸参辛芍叛藜芦”；十九畏“人参最怕五灵脂”；《本草经集注》“恶溲疏”；《药对》“畏五灵脂。恶皂荚、黑豆”现代研究中也报道了黄连和人参的不良反应。黄连：临床应用本品，有报道认为其有急性心源性脑缺氧综合征，过敏性休克，麻疹样药疹和荨麻疹样药疹，头晕、耳鸣、恶心、呕吐、心慌、气短、关节痛等，腹泻、腹胀、肠鸣、多尿，血色素及血细胞减少的不良反应［17］。黄连含小檗碱，口服时不良反应很小，但肠外给药较大剂量时，能使呼吸增强，然后逐渐减弱，于死亡前出现抽搐现象。小檗碱的致死原因，多由于呼吸麻痹；对心脏亦有显著的抑制作用。曾有肌肉注射黄连素引起过敏以及静脉滴注黄连素注射液剂量过大抑制心脏、扩张血管，进而诱发心源性脑缺氧死亡的报道［18］。人参：大量或长期服用人参可出现不良反应。口服3%人参酊100 mL，有轻度不安和兴奋反应，如一次内服200 mL或大量人参根粉，可致不良反应，出现失眠、抑郁、玫瑰疹、瘙痒、头痛、眩晕、心悸、体温升高、血压升高及出血、性机能减退、体质量减轻等［19］。健康壮实者过量服用后常感闭气、胸闷、腹胀。有报道，有人平素无病，一次顿服人参40 g煎汁约200 mL，致左心衰竭、消化道大出血而死亡。也有报道给3例新生儿服人参0.3~0.6 g煎剂而出现不良反应，死亡1例［20］。尚有一内服剂500 mL而导致死亡的报告。有人观察，133例长期服用各种人参制剂者，产生滥用人参综合征者14例，主要表现为高血压伴神经过敏、失眠、晨泄，类似皮质类固醇类不良反应［21］。2.1.9　上市许可持有人的其他收集途径上市许可持有人收集来自医疗机构、药品经营企业、电话和投诉，以及互联网等渠道关于消渴安胶囊的安全性信息，均未收集到不良反应。2.1.10　安全性信息项综合分析根据8大类，25个具体项在内的证据体构建，消渴安胶囊较明确的不良反应信息来自国家药品不良反应监测中心自发报告数据，为低血糖反应。其他各种来源的信息均未发现与该药相关的不良反应。根据中医理论与中药学分析，消渴安胶囊不含有毒药材，但含有人参、丹参，符合“十八反”的“诸参辛芍叛藜芦”和“十九畏”的“人参最怕五灵脂”用药禁忌。同时对消渴安胶囊处方进行分析，消渴安胶囊全方偏寒，所含中药材8味中有5味（地黄、知母、地骨皮、黄连、枸杞子）明确记载不宜用于脾虚泄泻者，因此脾虚湿滞、脾胃虚寒或食少泄泻者应慎用。2.2　安全项信息的整合与转化2.2.1　不良反应2020年版的消渴安胶囊说明书【不良反应】一项为“尚不明确”。现国家药品不良反应监测中心共收集到3例不良反应报告，均表现为低血糖反应，且报告人和省中心评价都与消渴安胶囊相关，由于该中成药的不良反应单一，仅客观描述不良反应的情况即可。将国家药品不良反应监测中心收集的不良反应按照规范性格式体例直接修订至说明书，因此修订【不良反应】项为“监测数据显示，本品可见以下不良反应：个例低血糖反应报告。2.2.2　禁忌2020年版的【禁忌】一项为“尚不明确”。现收集的文献报道了不同剂型的丹参制剂发生过敏反应的多个病例［22］；有单味人参、枸杞子、玉竹口服致过敏反应的文献报道［23-26］，属于中成药含有饮片导致的禁用情况，经修订团队评估后，将【禁忌】项修改为“对本品及所含成份过敏者禁用”。2.2.3　注意事项将【注意事项】由2020版的“孕妇慎服。注意定期复查血糖。”修改为“（1）孕妇慎用。（2）老年人用药，请咨询医师。（3）脾虚湿滞、脾胃虚寒或食少泻泄者慎用。（4）本品含有人参，不宜与含有藜芦、五灵脂的中药方剂或成药同时服用。（5）用药期间注意监测血糖。（6）服药期间出现其他不适，应及时就诊。修订依据如下：（1）本品含有活血药丹参，有导致孕妇流产的风险，且修订前说明书【注意事项】中提示“孕妇慎用”。（2）老年人一般脾胃虚弱，本品则多含有滋腻碍脾之品，因此提出老年人用药，请咨询医师。（3）本品含8味中药，共中5味在历代本草中明确虚寒不宜服用，会导致泄泻等，因此提出脾虚湿滞、脾胃虚寒或食少泻泄者慎用。（4）本品含人参、丹参，符合“诸参辛芍叛黎芦”的十八反理论；含人参，符合“人参最怕五灵脂”的十九畏理论，因此提出本品不宜与含有藜芦、五灵脂的中药方剂或成药同时服用。（5）本品已知不良反应为低血糖反应；本品治疗消渴，大多用于治疗糖尿病，应开展血糖监测，因此提出用药期间注意观察血糖水平。（6）应用本品，如果未能取得良好的效果，以致于出现其他意料之外的情况，也应有应对之策，因此提出服药期间出现其他不适，应及时就诊。2.2.4　警示语与2020版说明书相比，警示语将原说明书的“孕妇慎用，注意定期复查血糖”改成“孕妇慎用，注意定期监测血糖”，本品含有活血药丹参，有导致孕妇流产的风险。本品用于治疗消渴病，有一定的降血糖作用，且已知不良反应为低血糖，应注意开展血糖监测，即修订为“孕妇慎用，注意定期监测血糖”警示患者。2.3　修订前后的说明书安全项信息比较消渴安胶囊上市后，企业先后对药品说明书进行了4次修订，因4次均未收集到足够的安全性信息，安全性信息项一直未得到修订。现根据证据体构建内容，将此次修订后说明书进行前后对比，详见表2。10.13422/j.cnki.syfjx.20240562.T002表2消渴安胶囊说明书中安全项信息修订前后比较Table 2Comparison of safety information in instruction of Xiaoke'an capsules before and after revision修订项目2020版说明书修订后说明书【不良反应】尚不明确监测数据显示，本品可见以下不良反应：个例低血糖反应报告【禁忌】尚不明确对本品及所含成份过敏者禁用【注意事项】孕妇慎用，注意定期复查血糖（1）孕妇慎用（2）老年人用药，请咨询医师（3）脾虚湿滞、脾胃虚寒或食少泻泄者慎用（4）本品含有人参，不宜与含有藜芦、五灵脂的中药方剂或成药同时服用（5）用药期间注意进行监测血糖（6）服药期间出现其他不适，应及时就诊警示语孕妇慎用，注意定期复查血糖孕妇慎用，注意定期监测血糖【特殊人群用药】--3 讨论本文以消渴安胶囊为例，旨在构建上市后中成药说明书安全性信息证据体，为后续多种中成药、中药注射液等上市后说明书的定期修改工作实施提供一定参考与借鉴，这是目前国内文献尚未整体整理整合过的一项工作，具有一定创新性和可借鉴性。对消渴安胶囊的【不良反应】【禁忌】【注意事项】、警示语进行了详尽修订并提供了修订说明及修订依据。在此次构建安全性信息证据体过程中，多方向多来源纳入了不良反应信息，并通过归纳、综合分析等进一步信息转化，后续举行了专家论证会，对疑问地方作出相应判断，指导完善了说明书修订工作［27］。说明书安全性信息修改证据体构建有2个关键步骤。关键步骤一：尽可能全面收集不良反应信息：若中成药上市后收集到的安全性信息较少时，说明书安全项修订数据来源将受到限制。此时，除了国家药品不良反应监测中心数据、国家药品不良反应检测中心的药品不良反应通报、已发表的学术论文报道、医疗机构、药品经营企业、电话和投诉、互联网等渠道获得安全性信息，还可以通过收集该药物组成成分的安全性信息，为该药物的说明书修订提供一定参考证据。如《梅氏药物副作用》《药物副作用年鉴》，可能对药物的组成成分提供了相应的记载；传统文献中记载中药饮片的性味归经、用药禁忌也可以作为安全性信息的参考，根据处方君臣佐使的配伍规律，在临床用药时应注意可能某类人群存在禁用、慎用等情况；单味中药的现代研究，如临床试验、个案报道、药理学研究、动物试验、提取物和单体成分研究中报道或收集到的不良反应等，经过修订团队评估、相关领域专家评定后可作为说明书安全项修订的信息来源参考。证据体构建关键步骤二：对收集到的信息进行合理转化：尽可能全面收集并纳入了不良反应后，并非对所有报告的不良反应全部纳入并不良反应名称标准化处理，进行不良反应所属系统判别。承担说明书修改的团队应当根据专业知识，结合临床实际情况进行判断，尽可能排除合并用药或合并症等因素干扰，选择性纳入并给出纳入依据，同时对药物不良反应做出分级［28］。说明书修改专家论证会对推动说明书科学研究、提高决策质量等方面都具有重要性。说明书修改工作将来自不同领域和专业背景的专家聚集在一起，促使各专业领域的知识得以交流和整合，利于深化对说明书修改工作中存在问题的全面理解，提高解决问题的综合水平，为决策提供科学依据。如当中医理论内容与临床观察不匹配时，可适当舍弃中医药理论推测部分写进说明书，如消渴安胶囊根据中医药理论推测，脾胃虚寒者使用消渴安胶囊，可能出现腹胀、大便次数增多、便软，甚至便稀的不良反应，但临床尚未观察到上述不良反应，经过专家论证后认为不应修订至【不良反应】。因病情严重而不建议服用的情况，如本例中糖尿病酮症酸中毒、昏迷、严重烧伤、急性感染、严重外伤和重大手术者等，经专家论证后不建议修订至【禁忌】。“忌高脂、高糖饮食”等针对于该药物所治疗疾病的禁忌提示不应写入【禁忌】。专家指出，考虑该药物的不良反应为低血糖反应，建议将“用药期间注意进行监测血糖”写入【注意事项】。将“孕妇慎用”和“老年人用药，请咨询医师或药师”修订至【注意事项】。同时规范了“禁用”“忌用”“慎用”的术语使用，如对本品及所含成份过敏者“禁用”；孕妇“慎用”；1型糖尿病患者“慎用”；脾虚湿滞、脾胃虚寒或食少泻泄者“慎用”。不同领域专家针对细节问题提出意见，权衡利弊，完善了修订流程，并促进制定科学可行决策。无论是证据体构建的信息收集、信息整合、信息筛选、修改完善、专家论证中任何步骤，都应紧紧围绕中医理论与《已上市后中药说明书安全信息项内容修订技术指导原则》开展，不得脱离。最后交由药品审评中心（CDE），按照其给出的修订建议进行最终修改与版本确定。本研究以消渴安胶囊说明书安全性信息修改为例，参照中华中医药学会发布的系列团体标准，广泛收集消渴安胶囊的各类安全性信息，灵活客观并全面反映干预效应［29］，对收集到的全项信息进行综合分析和转化，针对说明书修订过程中存疑的问题开展专家论证，最后根据药品审评中心意见进行修改，完成消渴安胶囊药品说明书安全性信息项修改工作，并详细说明了说明书安全性信息证据体的整个构建过程，为中成药说明书安全性信息修订提供参考范例，为临床安全用药提供依据，帮助完善药品说明书及中成药临床应用指南［30］。在接下来说明书修订过程中，本课题组还将不断完善说明书证据体构建过程，及时补充纳入相关证据，进一步提高证据挖掘和分析效率。