高血压病是世界范围内全因发病率和死亡率中最重要的可改变的危险因素［1］，是脑血管疾病（CVD）最常见的可预防的危险因素［2］，诊室血压值与脑卒中、冠心病事件、心血管病死亡的风险呈连续、独立、直接的正相关关系［3］。我国18岁及以上居民高血压病粗患病率为27.9%［2］，估计全国有血压正常高值人数4.35亿［4］，且高血压病的发病率呈逐年上升趋势［5］。当前治疗高血压病主要以西药为主，虽有疗效，但也存在诸如应用禁忌证、对特殊类型高血压的血压控制不佳等问题。中医治疗高血压病注重整体观念，辨证论治，辨证使用降压中成药（CPM）可降低血压，改善临床症状。临床研究证实，中西医结合治疗高血压病可以优势互补，持久稳定降压，减轻不良反应，减少心脑血管合并症［6］。但是目前降压CPM联合西药治疗高血压病的相对临床疗效及安全性等证据不足，已发表的研究中［7-8］对比的治疗方法尚有不足，缺少整合降压CPM联合西药的疗效信息，更新的数据尚未进行证据评价。基于此，本研究对降压CPM联合降压西药治疗高血压病的随机对照试验（RCT）进行全面系统评价，评估中西医结合治疗方案的有效性及安全性等结局指标，对证据进行综合及评价，形成专家共识，以期为临床决策提供证据。1 资料与方法1.1　纳入标准①研究类型：降压CPM联合常规降压西药治疗高血压病的随机对照试验；②研究对象：诊断为高血压病的患者，性别、年龄、病例来源不限；③干预措施：试验组干预措施为一种降压CPM联合一种常规西药，对照组为常规西药，在同一RCT中，试验组与对照组所用常规西药一致；剂量、疗程均不设限；④结局指标：根据《中成药治疗原发性高血压临床应用指南》，选择主要结局指标：收缩压（SBP），舒张压（DBP），降压有效率，药物不良反应发生率，及内皮素-1（ET-1），中医证候积分［9］。选择语种为中文或英文的文献。1.2　排除标准①继发性高血压病者；②高血压病合并症及合并其他疾病者；③重复发表的文献，取质量较好的一篇；④无法获取全文的文献；⑤数据统计方法及方法学有明显错误的文献；⑥说明书中未明确说明具有降压作用的中成药相关文献。1.3　检索策略使用计算机检索中国知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库、PubMed、Cochrane Library、Web of Science、美国临床试验注册库等数据库，收集从建库至2022年7月31日发表的论文。检索式为（主题=高血压+原发性高血压）AND（主题=中西医+中成药+胶囊+片+散+丸+膏+丹+滴丸+颗粒+口服液），英文检索式为（“Chinese patent medicine”OR “capsule” OR “tablet”OR “powder”OR “pill”OR“paste”OR“Dan”OR“dripping pill”OR“pellet”OR“oral liquid”［All Fields］）AND（“Hypertension”OR+“essential hypertension”［All Fields］）检索时间：建库至2022年7月31日，并含同义词扩展。针对各数据库的检索策略设置，可进行对应调整。1.4　数据提取由2位研究员独立进行文献数据提取，交叉检查，如有分歧由第3人进行决策。提取的数据包括：研究特征（作者、发表年份、国家或地区、持续时间），人群（分组、样本量、年龄等基线数据），干预措施（药物类别、名称、剂量）和结局指标。提取干预后的数据，连续数据以平均值和标准差表示，二分类数据以2×2四格表形式表示。数据提取后整理成R包需要的格式。1.5　偏倚风险评估由2位研究员独立使用Cochrane协作网的RoB2工具［10］进行文献质量评价，交叉核对，如有分歧由第3人决策。该工具检查了潜在的随机化过程中的偏倚、偏离既定干预措施的偏倚、结局数据的偏倚、结局测量的偏倚和选择性报告结果的偏倚。对于每一领域偏倚来源，研究被分类为高、低、有一定风险3类。1.6　证据质量评价使用GRADEprofiler 3.6进行证据质量评价，分为高（A）、中（B）、低（C）和极低（D）4个等级。评价过程中是否降级主要考虑研究局限性、不一致性、间接性、不精确性及发表偏倚5个方面。1.7　基于德尔菲法形成推荐意见的共识邀请相关领域专家15人，遴选标准为①从事高血压病临床/循证/标准化工作5年及以上；②本科及以上学历；③中级及以上职称；④知情同意并自愿参加。受邀专家形成推荐的考虑因素建议参考“中医药临床实践指南从证据到推荐意见形成要目和解读”［11］。对推荐意见的推荐强度进行投票，按照GRADE网格计票规则［12］确定推荐强度。1.8　统计学分析证据合并时，SBP、 DBP、 ET-1、中医证候积分，采用均数差（MD）及其95%置信区间（CI）表示效应量，降压有效率、不良反应发生率采用相对危险度（RR）和95%CI表示；使用I2统计量和QE检验的P值评估异质性。合并效应量前根据I2检验结果评估异质性，若P0.10，I250%，选用固定效应模型；若P≤0.10，I2≥50%，应探索异质性的来源；仍存在明显异质性时，选用随机效应模型。当同一结局指标含有10个及以上研究时，使用Egger's检验进行发表偏倚检测，P0.05表示可能存在发表偏倚。2 结果2.1　文献检索结果计算机在文献数据库中检索得到75 869篇文献，删除重复及不相关的动物、细胞实验后剩余5 798篇。阅读文献题目及摘要并删除不符的文献后剩余173篇文献。仔细阅读全文，按照纳排标准进行筛选，剩余78篇中文文献。删除其中结局指标的RCT少于2篇的，最终纳入文献64篇［13-76］，均为中文文献。文献筛选流程见图1。10.13422/j.cnki.syfjx.20240124.F001图1文献筛选流程Fig. 1Flow chart of inclusion of research literature2.2　纳入文献的基本特征64项RCTs，其中有64篇中文文献，7 305例患者，5种降压CPM，包括松龄血脉康胶囊、强力定眩片、天麻钩藤颗粒、心脉通胶囊、清肝降压胶囊；常规西药包括血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体拮抗剂（ARB）、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、钙通道阻滞剂（CCB）类降压药。评价松龄血脉康胶囊联用西药治疗高血压病的文献有25篇，关于强力定眩片的有7篇，天麻钩藤颗粒的有19篇，心脉通胶囊的有11篇，清肝降压胶囊有2篇。纳入文献的基本特征见增强出版附加材料；5种降压CPM的构成成分及功效见表1。10.13422/j.cnki.syfjx.20240124.T001表15种降压中成药的构成及功效Table 1Composition and efficacy of five antihypertensive Chinese patent medicines名称构成功效松龄血脉康胶囊鲜松叶、葛根、珍珠层粉平肝潜阳、镇心安神强力定眩片天麻、杜仲、野菊花、杜仲叶、川芎降压、降脂、定眩天麻钩藤颗粒天麻、钩藤、石决明、栀子、黄芩、牛膝、杜仲（盐制）、益母草、桑寄生、首乌藤、茯苓平肝息风、清热安神心脉通胶囊当归、丹参、毛冬青、粉葛、牛膝、钩藤、槐米、三七、决明子、夏枯草活血化瘀、通脉养心清肝降压胶囊制何首乌、夏枯草、槐花、桑寄生、丹参、葛根、泽泻、小蓟、远志、川牛膝清热平肝、补益肝肾2.3　纳入研究的偏倚风险评估结果显示，①随机序列：纳入的64篇文献中，25项研究［17， 25， 27， 29-31， 36， 39， 41， 43， 49， 51-53， 57-58， 61， 64-65， 68-70， 72， 75-76］采用随机数字表法，1项［67］研究采用分层区组随机，定义为“Low”，其余仅以“随机”对随机方法进行描述，定义为“Some concern”。②偏离既定干预措施的偏倚：2项［15， 32］研究采用随机单盲法，定义为“Low”，其余所有研究均未提及分配隐藏及盲法，定义为“Some concerns”。③数据缺失：其中有1项［13］仅报告了显效率及总有效率，未对SBP、DBP具体数据进行描述，定义为“Some concerns”，1项［34］未对所有结果进行具体描述，定义为“High”，余均未发现纳入对象脱落或数据缺失的情况，定义为“Low”。④结局测量偏倚：13项［14， 23， 33-34， 36， 40， 42， 45-46， 59， 62， 64， 73］研究未对结局指标进行描述，定义为“High”，2项［13， 28］研究未对结局指标测量方法进行具体描述，定义为“Some concerns”，其余定义为“Low”。⑤选择性报告：1项［22］研究存在病例脱落，且未对结果是否产生影响进行描述，4项［13， 16， 28， 64］研究并未按照设计进行结局报告，定义为“High”，其余研究均未提及在国际/国内临床试验注册机构/平台进行试验方案注册，定义为“Some concerns”。综合上述5个领域评价结果，按照RoB2运算逻辑生成结果，70.31%（45/64）的研究为有一定风险，29.69%（19/64）的研究为高风险，见图2。RoB2 偏倚风险评价见增强出版附加材料。10.13422/j.cnki.syfjx.20240124.F002图2纳入研究的偏倚风险比例Fig. 2Proportion of risk of bias for included studies2.4　证据综合分析结果2.4.1　松龄血脉康胶囊结果显示，纳入25项［13， 15-16， 18， 20-23， 27-28， 30， 36-37， 42-45， 48， 52， 54， 57， 61， 69， 73， 75］研究，与常规西药治疗相比，松龄血脉康胶囊联用西药可明显降低SBP、DBP［SBP：MD=-9.43，95%CI（-11.63，-7.23），I2=92%，P0.01；DBP：MD=-7.38，95%CI（-8.82，-5.93），I2=89.1%，P0.01］，降低中医证候积分［MD=-2.14，95%CI（-4.08，-0.19），I2=95.0%，P0.01］，各研究结果间异质性较高，采用随机效应模型；可明显提高降压有效率［RR=1.14，95%CI（1.10，1.18），I2=17.0%，P=0.25］，降低不良反应发生率［RR=0.93，95%CI（0.53，1.64），I2=0.0%，P=0.83］，采用固定效应模型，松龄血脉康胶囊联用常规西药对结局指标影响的森林图见增强出版附加材料。敏感性分析提示结果稳定性较好，降压中成药联合常规西药降压的敏感性分析图见增强出版附加材料。2.4.2　强力定眩片纳入7项［29， 53， 55-56， 64， 71， 74］研究，与常规西药治疗相比，强力定眩片联用西药可明显降低SBP、DBP［SBP：MD=-12.77，95%CI（-19.11，-6.43），I2=96.2%，P0.01；DBP：MD=-9.00，95%CI（-12.11，-5.88），I2=93.1%，P0.01］，各研究结果间异质性较高，采用随机效应模型；可明显提高降压有效率［RR=1.16，95%CI（1.10，1.21），I2=0.0%，P=0.45］，降低不良反应发生率［RR=0.73，95%CI（0.52，1.01），I2=0.0%，P=0.86］，采用固定效应模型，强力定眩片联用常规西药对结局指标影响的森林图见增强出版附加材料。敏感性分析提示结果稳定性较好，降压中成药联合常规西药降压的敏感性分析图见增强出版附加材料。2.4.3　天麻钩藤颗粒纳入19项［14， 17， 25， 31-32， 34， 38， 46-47， 49， 51， 58-60， 62， 65， 67-68， 70］研究，与常规西药治疗相比，天麻钩藤颗粒联用西药可明显降低SBP、DBP［SBP：MD=-12.29，95%CI（-15.91，-8.66），I2=91.7%，P0.01；DBP：MD=-5.80，95%CI（-7.68，-3.93），I2=88.2%，P0.01］，各研究结果间异质性较高，采用随机效应模型；可明显提高降压有效率［RR=1.21，95%CI（1.16，1.26），I2=0.0%，P=0.99］，降低不良反应发生率［RR=0.45，95%CI（0.31，0.67），I2=47.1%，P=0.07］，降低ET-1含量［MD=-14.67，95%CI（-17.40，-11.95），I2=88.5%，P0.01］，降低中医证候积分［MD=-2.07，95%CI（-2.65，-1.50），I2=24.0%，P=0.25］，采用固定效应模型，天麻钩藤颗粒联用常规西药对结局指标影响的森林图见增强出版附加材料。敏感性分析提示结果稳定性较好，降压中成药联合常规西药降压的敏感性分析图见增强出版附加材料。2.4.4　清肝降压胶囊纳入2项［24， 50］研究，与常规西药治疗相比，清肝降压胶囊联合西药治疗可明显降低SBP、DBP［SBP：MD=-10.88，95%CI（-13.33，-8.44），I2=77.2%，P0.05；DBP：MD=-6.21，95%CI（-11.60，-0.83），I2=92.4%，P0.01］，各研究结果间异质性较高，采用随机效应模型，清肝降压胶囊联用常规西药对结局指标影响的森林图见增强出版附加材料。敏感性分析提示结果稳定性较好，降压中成药联合常规西药降压的敏感性分析图见增强出版附加材料。2.4.5　心脉通胶囊纳入11项［19， 26， 33， 35， 39-41， 63， 66， 72， 76］研究，与常规西药治疗相比，心脉通胶囊联合西药治疗可明显降低SBP、DBP［SBP：MD=-13.01，95%CI（-21.92，-4.11），I2=98.8%，P0.01；DBP：MD=-7.16，95%CI（-9.59，-4.73），I2=94.6%，P0.01］，各研究结果间异质性较高，采用随机效应模型；可明显提高降压有效率［RR=1.19，95%CI（1.13，1.25），I2=0.0%，P=0.99］，降低不良反应发生率［RR=0.35，95%CI（0.19，0.66），I2=0.0%，P=0.67］，降低ET-1含量［MD=-5.84，95%CI（-7.47，-4.21），I2=0.0%，P=0.64］，采用固定效应模型，心脉通胶囊联用常规西药对结局指标影响的森林图见增强出版附加材料。敏感性分析提示结果稳定性较好，降压中成药联合常规西药降压的敏感性分析图见增强出版附加材料。2.5　发表偏倚进行Egger's检验，结果显示，松龄血脉康胶囊降低SBP（P=0.82）、DBP（P=0.78）；天麻钩藤颗粒降低SBP（P=0.29）、DBP（P=0.42），提高降压有效率（P=0.24）；心脉通胶囊降低SBP（P=0.50），提高降压有效率（P=0.38）不存在明显的发表偏倚，松龄血脉康胶囊提高降压有效率（P0.01），心脉通胶囊降低DBP（P=0.002），存在明显的发表偏倚。见图2。10.13422/j.cnki.syfjx.20240124.F003图2降压中成药联用常规西药的结局指标Egger's 检验Fig.2Egger's test plot for indicators of antihypertensive CPM combined with western medicines2.6　证据质量评价降压中成药联用常规西药治疗高血压病证据的GRADE评价结果见增强出版附加材料，其中偏倚风险降级的主要原因包括纳入的研究存在因盲法缺失、分配隐藏不充分引起的偏倚；不一致性降级的主要原因为部分研究间异质性较大，且没有合理解释，可能影响研究方法的科学性和研究结果的可靠性；不精确性降级的主要原因为置信区间过大，从而影响证据的精确性。2.7　推荐意见的共识结果共邀请15位相关专家，基于德尔菲法实施了2轮投票，最终形成4条推荐强度为强推荐的推荐意见，14条弱推荐的推荐意见。推荐意见1 对于高血压病肝阳上亢证患者，推荐联合使用松龄血脉康胶囊，可以降低SBP、DBP水平（1B），提高降压有效率（1B），降低中医证候积分（2C），降低不良反应发生率（2C）；联合使用强力定眩片，可降低SBP、DBP水平（2B），提高降压有效率（2B），降低不良反应发生率（2C）；联合使用天麻钩藤颗粒可以降低SBP、DBP水平（2C），提高降压有效率（1C），降低ET-1含量（2B），降低不良反应发生率（2B）。推荐意见2对于高血压病瘀血内阻证患者，推荐联合使用心脉通胶囊，可以降低SBP水平（1B），提高降压有效率（2C），降低ET-1含量（2C），降低不良反应发生率（2B）。推荐意见3对于高血压病肝火亢盛、肝肾阴虚证患者，推荐联合使用清肝降压胶囊，可以降低 SBP、DBP水平（2C），提高降压有效率（2C），降低不良反应发生率（2C）。3 讨论中西医结合治疗高血压病，可改善临床症状，提高患者生活质量。目前常用的5大类降压西药均可作为初始治疗用药，还可根据血压水平和心血管风险选择初始单药或者联合用药［3］。ACEI和ARB可改善左室功能、糖尿病肾病的心力衰竭患者预后［77-78］，但使用后可能引起肾功能降低及高钾血症［1， 78］。CCB可以与其他各类一线降压药物联合使用［1］，但外周水肿是其常见不良反应［79］，还可能诱发或恶化便秘［80］。噻嗪类利尿剂自首次试验显示其在降压治疗中益处以来［81］，一直是高血压病药物管理的重要组成部分。β受体阻滞剂通过调节内皮，激活产生一氧化氮（NO）和环磷酸鸟苷（cGMP）［82-83］，舒张血管，降低血压，改善急性心肌梗死后和左心室射血分数降低的心力衰竭患者的预后，但是，在没有这些合并病的情况下，β受体阻滞剂在降低CVD发病率和死亡率方面不如其他一线降压药物。中医没有高血压病的病名，根据其症状，归属于“眩晕”“头痛”范畴，其病因病机主要有肝阳上亢、痰浊阻窍、瘀血阻络、肝风内动、气血亏虚、肾精不足等。在结局指标的选择上，以已发布的《中成药治疗原发性高血压临床应用指南》中的关键结局指标为基础，增加ET-1和中医证候积分两个指标。ET-1是一种血管收缩剂［84］，高血压病患者血浆ET-1浓度升高，且可以反映内皮细胞的损伤［85］，在本研究中降压中成药的应用可以降低高血压病患者的ET-1，与之前研究相应。同时高血压病引起的内皮细胞损伤可能加重靶器官的损害，关注ET-1及内皮细胞功能损伤并及早干预具有重要意义。中医证候积分是中医临床疗效评价的常用结局指标，也是《中成药治疗原发性高血压临床应用指南》中的重要结局指标。辨证论治是中医认识和治疗疾病的基本原则，中医证候积分结合辨病、辨证进行中医疗效的评价非常重要，也是与西医具有明显差异的一项特色指标。本研究纳入具有平肝潜阳息风功效的3种中成药，可以对抗儿茶酚胺类递质的缩血管效应，非竞争性拮抗电压依赖钙通道和受体活化的钙通道，阻止Ca2+内流和释放，引起血管舒张，从而降低血压［86］，与CCB类降压药通过阻滞Ca2+通道，减少Ca2+内流，抑制心肌兴奋-收缩偶联反应从而实现降压效果一致；还可通过抑制AngⅡ诱导的炎症和氧化应激信号通路发挥降压作用［87］。心脉通胶囊可以通过改善血管内皮舒张和收缩功能的平衡［88］，或抑制血管活性物质的表达和激活核因子E2相关因子2（Nrf2）通路降低血压［89］。清肝降压胶囊可促进外周血管扩张，减轻外周血管阻力，降低血管内皮生长因子和同型半胱氨酸水平［90］，从而改善血压，保护血管内皮［91］。天麻钩藤颗粒与阿托伐他汀合用可明显降低血压，同时具有改善血脂代谢紊乱的作用，可能与改善超敏C反应蛋白（hs-CRP），抑制血管内皮迁移及增生，从而抑制血管重构相关［92］。本研究结果显示，降压中成药联用常规西药在降低SBP、DBP，提高降压有效率方面优于单纯西药。GRADE证据等级评价结果显示，无高级质量证据，结局不甚理想。证据降级多与纳入的多数RCT未做到分配隐藏及双盲，结局指标测量及报告不规范相关。通过专家共识形成推荐意见的过程是复杂、多维的群体决策过程，受多个决策维度的影响。虽然多种辅助决策工具存在，但是在实际应用过程中仍然存在难点，如每一个决策维度没有标准的参考指标、专家主观考量无法避免等问题，专家群体决策具有符合临床实际、灵活性强等优点，但是过于依赖专家的主观描述，可能使得在证据等级一定的情况下，仍然存在推荐强度与证据等级不一致的情况。本研究纳入的RCT研究尚有以下不足，方法学方面：①多数研究未对随机方法进行具体描述。②仅有2项研究采用随机单盲法，其余均未提及分配隐藏及盲法。③RCT中结局指标测量不明确。测量时间、地点、人员等信息不全，受试者情况未及时记录等均可能引起结局指标测量的偏倚，从而在合并证据进行评价时引起异质性增大。诊断标准方面：临床疗效的判断标准尚未统一。文献中的疗效判断标准多进行了具体描述，但疗效判断标准尚未完全统一，合并效应量时可能引起偏倚。用药治疗方面：①纳入的文献中，中成药的使用辨证结果不清；常规西药用药剂量不清，均可能引起异质性增高。②纳入的文献，治疗时间不一致。语种方面：纳入的RCT均为中文文献，缺乏其他语种数据。基于以上结果及不足，提出下列建议：①建议进行更多高质量RCT试验。在方法学家指导下设计RCT研究，严谨随机序列产生的方法，进行分配隐藏及盲法实施，并详细描述隐蔽分组的实施人员和方法。建议按照CONSORT声明框架进行［93］完整、科学的报告。②结局指标选择及测量的标准化。结局指标的选择，应当贴近临床实际，提高结局指标可测性［94］，并结合药物说明书进行受试者不良反应/事件的记录。③处理缺失数据。处理缺失数据的原则应为保留，缺失数据出现时应当明确缺失数据产生原因及类型，并对缺失值进行填补，如使用多重填补和混合效应模型。④明确诊断及治疗标准。如中医辨证分类、疗效判断标准、用药剂量等信息，以便寻找异质性来源，以进一步为临床决策提供依据。综上，降压中成药联用常规西药可降低SBP、DBP，提高降压有效率及用药安全性，降低ET-1含量，降低中医证候积分，对于临床有一定指导意义。但仍需更多科学设计、规范诊疗及评价标准的高质量RCT进一步验证，为高血压病的治疗提供质量更高的循证证据。