目的 本研究は、前期の第II相臨床試験で検証された臨床バイオマーカーのデータに基づき、機械学習モデルを用いて黄連解毒丸による「実熱火毒」証候の改善と臨床バイオマーカーの関連性を分析し、既知の臨床バイオマーカー値から「実熱火毒」証候の主要症状の効果的な予測を目的とする。方法 「実熱火毒」証候に該当する229例の患者を選び、黄連解毒丸群とプラセボ群に無作為に分けた。口舌生疮、咽喉腫痛、歯龈腫痛という3種類の主要症状について、それぞれの群に対して証候スコアの遷移マトリックスを構築し、さらに3症状の患者の証候データを統合して全体解析を行い、熱マップ形式で各群の症候変化傾向を可視化した。前期に「炎症-酸化ストレス-エネルギー代謝」を中心に検証された臨床バイオマーカーのデータに基づき、スピアマン相関解析により臨床バイオマーカーと証候改善の関連性を評価し、群間差の比較を組み合わせて黄連解毒丸の効果を反映する可能性のある主要バイオマーカーを抽出した。さらに、エクストリームグラディエントブースティング（XGBoost）アルゴリズムを用いて主要症状の分類予測モデルを構築し、10分割交差検証で分類性能を評価し、特徴重要度解析により予測結果に最も寄与する変数を特定した。結果 証候遷移マトリックスの結果は、黄連解毒丸が口舌生疮、咽喉腫痛、全体症状の改善でプラセボ群より優れており、特に咽喉腫痛および全体症状解析において有意な効果を示した（P <0.01）。スピアマン相関解析では、「実熱火毒」証候および主要症状の改善と正の相関（「上火関連」）を示す臨床バイオマーカーは、コハク酸、α-ケトグルタル酸、グリシン、乳酸、アデノシン一リン酸（AMP）、腫瘍壊死因子（TNF-α）、インターフェロン-γ（IFN-γ）、インターロイキン（IL）-1β、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10等であり、負の相関（「降火関連」）を示すバイオマーカーはリンゴ酸、フマル酸、順ウツ酸、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）、IL-1β、IL-4、IL-8、コハク酸およびクエン酸等であった。XGBoost分類モデルは52の全臨床バイオマーカーを変数に用いた場合、平均テスト精度0.754および平均F1値0.777を達成し、特徴重要度解析で唾液中のグルタミン酸とIL-6がそれぞれ0.081と0.080で全変数中最も高いスコアを示した。14の重要変数を選択してパラメータを最適化した後、モデル性能は平均精度0.758、F1値0.798に向上し、これらの主要バイオマーカーに基づくモデルが優れた症状予測能力を有することを示した。結論 本研究は黄連解毒丸の「実熱火毒」証候改善と臨床バイオマーカーの関連性を体系的に明らかにし、主要臨床バイオマーカーに基づくXGBoost分類モデルを構築して「実熱火毒」証候の口舌生疮および咽喉腫痛の効果的な予測を実現し、中医証候の客観的識別に新たな視点を提供した。

黄連解毒丸;「実熱火毒」証候;臨床バイオマーカー;機械学習;関連性解析