目的は、腎を滋養し血液を活性化する処方が、グルコース調節タンパク質78（GRP78）/タンパク質キナーゼR様小胞体キナーゼ（PERK）/活性化転写因子4（ATF4）シグナル経路を調節し、両側総頸動脈結紮法（2-VO）モデルラットの認知機能障害を改善するメカニズムを探究することである。方法は、2-VO法を用いて血管性認知症（VD）ラットモデルを作製し、72匹の雄性SDラットをランダム数字表法により仮手術群、モデル群、ドネペジル塩酸塩群（0.45 mg/kg）、腎を滋養し血液を活性化する処方の低・中・高用量群（8.90、17.80、35.60 g/kg）に各12匹ずつ分けた。Morris水迷路実験でラットの学習記憶能力を評価し、新しい物体認知試験で認知レベルを検出した。ヘマトキシリン・エオシン（HE）染色およびニッスル染色でラットの海馬組織構造と形態変化を観察し、透過型電子顕微鏡（TEM）で海馬神経細胞の内質網形態を観察した。免疫蛍光法で海馬神経細胞のニューロン核タンパク質（NeuN）とGRP78、βⅢチュブリン（βⅢ Tubulin）とガスデルミンD（GSDMD）の共局在を検出した。ウエスタンブロット法で内質網ストレス（ERS）関連タンパク質GRP78、PERK、ATF4、リン酸化PERK（p-PERK）、C/EBP同族タンパク質（CHOP）、NOD様受容体蛋白質3（NLRP3）、カスパーゼ-1（Caspase-1）、GSDMDの発現レベルを検出した。結果は、仮手術群と比較してモデル群は回避潜伏期間が有意に延長し（P<0.01）、プラットフォームの横断回数および目標象限滞在時間が有意に減少（P<0.01）、認知指数が有意に減少した（P<0.01）。海馬神経細胞は配列が乱れ、数が減少し、細胞体は変形・萎縮し、核は濃染した。ニッスル小体数は有意に減少し、内質網数は著しく減少し、異常な拡張と腫脹が見られ、正常な折りたたみ構造は消失した。ラット海馬のNeuNとGRP78、βⅢチュブリンとGSDMDの蛍光共局在が有意に増加し、GRP78、p-PERK/PERK、ATF4、CHOP、NLRP3、GSDMD、Caspase-1タンパク質発現レベルが有意に上昇した（P<0.01）。モデル群と比較して、ドネペジル塩酸塩群および中・高用量の処方群は回避潜伏期間が有意に短縮し（P<0.01）、プラットフォーム横断回数が有意に増加（P<0.05、P<0.01）、プラットフォーム象限滞在時間が有意に増加（P<0.05、P<0.01）、認知指数が有意に向上（P<0.01）した。ドネペジル塩酸塩群および各用量の処方群は海馬神経細胞数の増加、配列の密接化、核濃染の減少を示し、ニッスル小体数の増加と形態構造の正常化が認められた。高用量処方群では内質網数が増加し、折りたたみ構造が回復した。ラット海馬のNeuNとGRP78、βⅢチュブリンとGSDMDの蛍光共局在は有意に減弱した。ドネペジル塩酸塩群はGRP78、ATF4、CHOPタンパク質発現が有意に増加し（P<0.01）、p-PERK/PERKタンパク質発現が有意に減少した（P<0.05）。低用量処方群ではGRP78、p-PERK/PERK、CHOPの発現が有意に増加し（P<0.05、P<0.01）、中・高用量処方群ではp-PERK/PERK、ATF4、CHOPタンパク質発現が有意に低下した（P<0.01）。高用量処方群ではGRP78タンパク質発現が有意に低下した（P<0.01）。ドネペジル塩酸塩群ではCaspase-1タンパク質発現が有意に増加し（P<0.01）、NLRP3タンパク質発現が有意に減少した（P<0.01）。低用量処方群ではGSDMDタンパク質発現が有意に増加し（P<0.01）、NLRP3タンパク質発現が有意に減少した（P<0.01）。中・高用量処方投与後、NLRP3、GSDMD、Caspase-1タンパク質発現レベルが有意に低下した（P<0.01）。結論：腎を滋養し血液を活性化する処方の2-VOモデルラットに対する認知機能改善作用は、GRP78/PERK/ATF4シグナル経路の調節、ERSの改善、神経細胞のパイロトーシス抑制に関連する可能性がある。

腎を滋養し血液を活性化する処方;血管性認知症;内質網ストレス;グルコース調節タンパク質78（GRP78）/タンパク質キナーゼR様小胞体キナーゼ（PERK）/活性化転写因子4（ATF4）;神経細胞損傷