目的は、腎を滋養し活血させる方剤が、グルコース調節タンパク質78（GRP78）/タンパク質キナーゼR様内質網キナーゼ（PERK）/活性化転写因子4（ATF4）シグナル経路を調節し、両側総頸動脈結紮（2-VO）モデルラットの認知機能障害を改善するメカニズムを検討することである。方法として、2-VO法を用いて血管性認知症（VD）ラットモデルを作成し、72匹の雄性SDラットをランダム数字表法により偽手術群、モデル群、ドネペジル塩酸塩群（0.45 mg·kg^-1）、腎を滋養し活血させる方剤の低・中・高用量群（8.90、17.80、35.60 g·kg^-1）にそれぞれ12匹ずつ分けた。モーリス水迷路試験でラットの学習記憶能力を評価し、新規物体認識試験で認知レベルを検出した。ヘマトキシリン‐エオジン（HE）染色およびニッスル染色法でラット海馬組織の構造および形態変化を観察し、透過型電子顕微鏡（TEM）で海馬神経細胞内の内質網の形態を観察した。免疫蛍光法で海馬神経細胞内の神経細胞核タンパク質（NeuN）とGRP78、βⅢチュブリン（βⅢ Tubulin）とガスダーミンD（GSDMD）の共局在を検出した。ウェスタンブロット法で内質網ストレス（ERS）関連タンパク質GRP78、PERK、ATF4、リン酸化PERK（p-PERK）、C/EBPホモログタンパク質（CHOP）、NOD様受容体タンパク質3（NLRP3）、カスパーゼ-1（Caspase-1）、GSDMDの発現レベルを検出した。結果は、偽手術群と比較してモデル群のラットは逃避潜時が有意に延長（P < 0.01）し、プラットフォーム通過回数及び目標象限滞在時間が有意に減少（P < 0.01）、認識指数が有意に減少（P < 0.01）した。海馬神経細胞は配列が乱れ、数が減少し、細胞体は変形し萎縮し、核は濃縮し深染した。ニッスル小体の数が有意に減少し、内質網の数が著しく減少、異常な拡張と膨張が見られ、正常な折り畳み構造は消失した。ラット海馬のNeuNとGRP78、βⅢチュブリンとGSDMDの蛍光共局在が有意に増加し、GRP78、p-PERK/PERK、ATF4、CHOP、NLRP3、GSDMD、Caspase-1タンパク質の発現水準が有意に上昇（P < 0.01）した。モデル群と比較して、ドネペジル塩酸塩群及び腎を滋養し活血させる方剤の中・高用量群は逃避潜時が有意に短縮（P < 0.01）、プラットフォーム通過回数が有意に増加（P < 0.05、P < 0.01）、ドネペジル塩酸塩群及び各用量の方剤群はプラットフォーム象限滞在時間が有意に増加（P < 0.05、P < 0.01）、認識指数が有意に向上（P < 0.01）した。ドネペジル塩酸塩群及び各用量の方剤群は海馬神経細胞数が増加し、配列は緻密となり、核濃染が減少し、ニッスル小体数が増加し形態構造は正常化した。方剤の高用量群は内質網の数が増加し、折り畳み構造が回復した。ラット海馬のNeuNとGRP78、βⅢチュブリンとGSDMDの蛍光共局在は著しく減弱し、ドネペジル塩酸塩群ではGRP78、ATF4、CHOPの発現が有意に増加（P < 0.01）し、p-PERK/PERKの発現は有意に低下（P < 0.05）した。方剤低用量群ではGRP78、p-PERK/PERK、CHOPの発現が有意に増加（P < 0.05、P < 0.01）、中・高用量群ではp-PERK/PERK、ATF4、CHOPタンパク質の発現は有意に低下（P < 0.01）、高用量群ではGRP78タンパク質発現が有意に低下（P < 0.01）した。ドネペジル塩酸塩群はCaspase-1タンパク質発現が有意に増加（P < 0.01）、NLRP3タンパク質発現は有意に減少（P < 0.01）し、方剤低用量群はGSDMDタンパク質発現が有意に上昇（P < 0.01）、NLRP3タンパク質発現は有意に減少（P < 0.01）した。方剤の中・高用量投与後はNLRP3、GSDMD、Caspase-1タンパク質の発現レベルが有意に低下（P < 0.01）した。結論として、本方剤による2-VOモデルラットの認知機能改善作用は、GRP78/PERK/ATF4シグナル経路の調節、ERSの改善および神経細胞ピロトーシスの抑制に関連している可能性がある。

腎を滋養し活血させる方剤;血管性認知症;内質網ストレス;グルコース調節タンパク質78（GRP78）/タンパク質キナーゼR様内質網キナーゼ（PERK）/活性化転写因子4（ATF4）;神経細胞損傷