目的：ホスファチジルイノシトール3キナーゼ（PI3K）/プロテインキナーゼB（Akt）/フォックスオーニー（FoxO1）シグナル経路に基づき、参桂降糖方が自発性2型糖尿病（T2DM）モデルのdb/dbマウスのインスリン抵抗性（IR）および糖脂質代謝に与える影響を探究し、基礎実験を通じて本方剤の臨床応用の理論的裏付けを提供することを目的とした。方法：本研究はランダム化対照試験デザインを採用し、30匹の自発性T2DM db/dbマウス（空腹時血糖値>7.0 mmol/Lかつ異日ランダム血糖値≥11.1 mmol/Lの基準を満たす）を対象とした。体重および血糖値で層別化した後、モデル群、メトホルミン群、参桂降糖方群に無作為に割り付けた（各群10匹）。さらに10匹のdb/mマウスを正常群とした。5週間の介入期間中、週ごとにマウスの一般指標（一般状態、空腹時血糖値、体重、摂食量）を記録し、第5週に経口糖負荷試験（OGTT）を実施した。5週間後、血清を採取して糖脂質代謝のデータを測定し、肝組織はヘマトキシリン・エオジン（HE）染色、過ヨウ素酸シッフ（PAS）染色、オイルレッドO染色によって組織病理を観察した。PI3K/Akt/FoxO1シグナル経路関連タンパク質とmRNAの発現は、ウェスタンブロットとリアルタイムPCRにより定量解析した。結果：一般的な状態観察では、正常群のマウスは全体的に健康で、反応が鋭敏、毛並みは滑らかで光沢があった。一方、モデル群は典型的な多飲・多食・多尿症状を示し、精神消耗、毛並みの粗さが観察され、摂食量、初期体重、肝重量および肝臓指数が有意に上昇した（P<0.01）。5週間の薬物介入後、参桂降糖方群およびメトホルミン群はモデル群の摂食量に有意な影響を与えなかった。モデル群と比較して、参桂降糖方群の肝重量および肝臓指数に統計学的有意差はなかった。血清生化学指標の測定では、正常群と比較してモデル群は空腹時血糖値、空腹時インスリン、IR指数、糖化血清蛋白および血脂レベルが有意に上昇した。薬物介入後、参桂降糖方群はモデル群と比較して空腹時血糖値を有意に低下させた（P<0.01）。OGTTの各時間点の血糖値はモデル群より低く、0分血糖および血糖曲線下面積には統計学的有意差があった（P<0.05）。また、空腹時インスリンレベル、IR指数および糖化血清蛋白レベルを有意に低下させた（P<0.05）。血脂、肝酵素（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ）、尿素窒素の水準を低下させる傾向があり、クレアチニン水準は上昇傾向を示したが統計学的有意差はなかった。肝組織形態学的検査では、HE染色にて参桂降糖方は糖尿病マウスの肝細胞形態構造を改善し、脂肪変性を緩和することが示された。PAS染色は糖尿病マウスの肝グリコーゲン含有量が増加し、肝グリコーゲン合成が促進されることを示した。オイルレッドO染色は肝細胞内の脂肪沈着を軽減することを示した。ウェスタンブロット解析では、正常群と比較してモデル群ではPI3K、Akt、リン酸化（p）-Akt、p-FoxO1タンパク質の発現が低下し、FoxO1タンパク質発現は上昇した。モデル群と比較して、メトホルミン群および参桂降糖方群はPI3K、Akt、p-Akt、p-FoxO1タンパク質発現が上昇し、FoxO1タンパク質発現は低下した。リアルタイムPCRでは、PI3K、Akt、FoxO1 mRNA発現が有意に下方制御された（P<0.05）。結論：参桂降糖方はdb/dbマウスのIRおよび糖脂質代謝異常を改善し、肝脂肪変性を改善し、肝グリコーゲン合成を促進し、脂質沈着を減少させる。IR改善のメカニズムはPI3K/Akt/FoxO1シグナル経路に関連している可能性がある。

参桂降糖方; 2型糖尿病（T2DM）; 糖脂代謝; インスリン抵抗性（IR）; ホスファチジルイノシトール3キナーゼ/プロテインキナーゼB/フォックスオーニー（PI3K/Akt/FoxO1）シグナル経路