Objetivo: O ácido ursodesoxicólico (UDCA), como o principal componente ativo da medicina tradicional chinesa derivada da bílis do urso, demonstrou boa eficácia clínica no tratamento de doenças hepáticas e biliares. Para expandir as indicações clínicas do UDCA, este estudo investigou sistematicamente seu efeito na melhoria da hiperlipidemia e aterosclerose e elucidou seus possíveis mecanismos moleculares. Métodos: Foi construído um modelo de aterosclerose em camundongos knock-out do gene da apolipoproteína E (ApoE^-/-) induzido por dieta rica em gordura. Os camundongos foram divididos em grupo normal, grupo modelo de alta gordura, grupo de controle positivo com ezetimiba (5 mg·kg^-1) e grupos de UDCA em baixa (100 mg·kg^-1) e alta dose (200 mg·kg^-1). Exceto pelo grupo normal, os demais foram alimentados com dieta rica em gordura por 10 semanas, com administração contínua por gavagem durante o mesmo período. O peso dos camundongos foi medido semanalmente. Na décima semana, após jejum de 6 horas, o sangue orbital foi coletado para medir colesterol total plasmático (TC), triglicerídeos (TG), colesterol não-HDL (non-HDL-C) e colesterol HDL (HDL-C). O tecido hepático foi examinado por coloração de hematoxilina e eosina (HE) para observar o depósito de lipídios, e o tecido da saída da aorta foi corado com Oil Red O e HE para observar o tamanho das placas. Foi estabelecido um modelo inflamatório em macrófagos mononucleares THP-1 induzidos por lipopolissacarídeo (LPS), com grupos controle, modelo LPS, e concentrações baixa (50 μmol·L^-1) e alta (100 μmol·L^-1) de UDCA. A atividade celular foi avaliada pelo kit CCK-8, a expressão de mRNA de IL-6 foi medida por PCR quantitativa em tempo real, e os níveis de fosforilação das proteínas JAK2, STAT3 e das alterações na proteína NLRP3 foram analisados por Western blot. As células foram estimuladas com o agonista JAK2 cumarina A1 e tratadas para avaliar o efeito do UDCA na fosforilação das proteínas JAK2 e STAT3. Resultados: In vivo, comparado ao grupo normal, o grupo modelo apresentou aumento significativo de TC e non-HDL-C plasmáticos na décima semana (P<0,01) e redução significativa de HDL-C (P<0,01). O peso e o índice hepático aumentaram significativamente (P<0,05, P<0,01). Em comparação ao grupo modelo, a intervenção com UDCA reduziu significativamente o TC e a dose de 200 mg·kg^-1 aumentou significativamente o HDL-C (P<0,01), além de reduzir significativamente o peso e índice hepático (P<0,05, P<0,01), reduzir vacúolos de gordura hepática e esteatose, e suprimir o depósito de placas ateroscleróticas na saída da aorta. In vitro, comparado ao grupo controle, a expressão de mRNA IL-6, p-STAT3 e p-JAK2/JAK2 aumentaram significativamente (P<0,01). Comparado ao grupo modelo, as doses de 50 e 100 μmol·L^-1 de UDCA reduziram significativamente a expressão de mRNA IL-6 (P<0,05), os níveis de p-JAK2/JAK2 (P<0,01) e a fosforilação da STAT3 no sítio Tyr705 (P<0,05, P<0,01). Sob estimulação com cumarina A1, as doses baixa e alta de UDCA reduziram significativamente a fosforilação das proteínas JAK2 e STAT3 em comparação ao grupo agonista (P<0,01). Conclusão: O UDCA melhora a aterosclerose através da dupla via da redução do colesterol plasmático e da inibição da inflamação dos macrófagos, fornecendo base experimental para a aplicação clínica ampliada do UDCA na hiperlipidemia e aterosclerose.

Ácido ursodesoxicólico; inflamação de macrófagos mononucleares; regulação do distúrbio do metabolismo lipídico