Целью исследования было изучение механизма действия препарата Wu Mei Wan в подавлении развития колоректального рака (CRC) через регуляцию перепрограммирования метаболизма жирных кислот, с целью предоставления новых экспериментальных данных для профилактики и лечения CRC. Методика: 120 мышей C57BL/6 случайным образом разделили на контрольную группу, модельную группу, группы высокого, среднего и низкого дозирования Wu Mei Wan (54, 27, 13,5 г·кг^-1) и группу месалазина (0,01 г·кг^-1), по 20 животных в каждой. За исключением контрольной группы, у остальных групп вызывали модель воспалительного CRC с помощью азоксиметана (AOM) и сульфата декстран натрия (DSS). Через неделю после инъекции AOM каждой группе вводили препарат соответствующей дозы перорально; контрольная и модельная группы получали равный объем воды до окончания вмешательства на 20-й день. Гистологические изменения и структура ткани толстой кишки изучались с помощью окрашивания гематоксилин-эозином (HE), уровень сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) определяли иммуногистохимически. С помощью метаболомики в сочетании с базой данных KEGG и анализом обогащения метаболитов (MSEA) отбирали ключевые метаболические пути, связанные с CRC. Для проверки использовали функциональный анализ генов по онтологии (GO) и тепловые карты экспрессии генов, после чего методом вестерн-блоттинга подтверждали уровень экспрессии ключевых белков пути, а также иммуннофлуоресценции исследовали локализацию и соэкспрессию в тканях, изучая механизм действия Wu Mei Wan с многоуровневой точки зрения. Результаты: по сравнению с контрольной группой у мышей модели наблюдалось значительное снижение массы тела, повышение индекса активности заболевания (DAI) (P<0.05), заметные повреждения слизистой и усиление инвазии опухоли; по сравнению с моделью, лечение Wu Mei Wan улучшало снижение массы тела и повышение DAI, уменьшало повреждения слизистой толстой кишки и значительно снижало экспрессию VEGF (P<0.05). Мультиомный анализ показал, что различающиеся метаболиты и гены обогащаются в путях, связанных с метаболизмом жирных кислот и биосинтезом жирных кислот. В группе модели по сравнению с контролем отмечалось значительное повышение экспрессии генов, связанных с синтезом жирных кислот, таких как белок, связывающий стерол-регулируемый элемент 1 (SREBP1), жирнокислотный синтаза (FASN) и степенозависимая дестуриназа ксоэнзима А 1 (SCD1), а также насыщенных жирных кислот (P<0.05); в сравнении с модельной группой Wu Mei Wan значительно снижал экспрессию ключевых генов метаболизма жирных кислот и таких, как SREBP1, FASN и SCD1 (P<0.05). Вестерн-блоттинг подтвердил, что соответствующие белки пути были повышены в модели, но уменьшены после лечения Wu Mei Wan (P<0.05). Иммунофлуоресценция показала, что колокализация SREBP1 и маркера раково-ассоциированных фибробластов (CAF) α-гладкомышечного актина (α-SMA) была значительно усилена в тканях толстой кишки модели, и эта колокализация ослаблялась при терапии Wu Mei Wan (P<0.05). Заключение: Wu Mei Wan способен улучшить состояние выживания мышей с CRC и уменьшить патологические изменения тканей толстой кишки, механизм действия, вероятно, тесно связан с регуляцией пути SREBP1/FASN/SCD1, опосредующего перепрограммирование метаболизма жирных кислот.

Wu Mei Wan;колоректальный рак;перепрограммирование метаболизма жирных кислот;раково-ассоциированные фибробласты;транскриптомика;метаболомика;опухолевая микроокружение;путь сигнализации белка-активатора стерол-регулируемых элементов 1/жирнокислотная синтаза/десатураза ксоэнзима А 1 (SREBP1/FASN/SCD1)