предыдущий|следующий

Механизм защиты рецепта укрепления почек и активации кровообращения через сигнализацию GRP78/PERK/ATF4 в снижении эндоплазматического стресса гиппокампальных нейронов у крыс модели 2-VO

  • role： First author第一作者
  • Affiliation：

    Hunan University of Chinese Medicine，Changsha 410208，China

    Hunan Provincial Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine/Affiliated Hospital of Hunan Academy of Chinese Medicine，Changsha 410006，China

  • Email：820655290@qq.com
  • Introduction：苏瑶，在读硕士，从事中医药防治脑病研究，E-mail：820655290@qq.com
SU Yao12,  
  • Affiliation：

    Technology Innovation Center，Hunan University of Chinese Medicine，Changsha 410208，China

QIU Feng3,  
  • Affiliation：

    Technology Innovation Center，Hunan University of Chinese Medicine，Changsha 410208，China

YI Tao3,  
  • Affiliation：

    Hunan University of Chinese Medicine，Changsha 410208，China

    Hunan Provincial Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine/Affiliated Hospital of Hunan Academy of Chinese Medicine，Changsha 410006，China

LI Hanquan12,  
  • Affiliation：

    Hunan Provincial Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine/Affiliated Hospital of Hunan Academy of Chinese Medicine，Changsha 410006，China

XIE Le2,  
  • role： Corresponding author通信作者
  • Affiliation：

    Technology Innovation Center，Hunan University of Chinese Medicine，Changsha 410208，China

  • Email：004115@hnucm.edu.cn
  • Introduction：张秀丽，博士，研究员，硕士生导师，从事脑病发病机制及中医药防治研究，E-mail： 004115@hnucm.edu.cn
ZHANG Xiuli3*,  
  • role： Corresponding author通信作者
  • Affiliation：

    Hunan Provincial Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine/Affiliated Hospital of Hunan Academy of Chinese Medicine，Changsha 410006，China

  • Email：893049352@qq.com
  • Introduction：伍大华，博士，主任医师，博士生导师，从事中医药防治脑病研究，E-mail：893049352@qq.com； *
WU Dahua2*

реферат

Целью исследования является изучение механизма регулирования рецептом для укрепления почек и активации кровообращения сигнального пути белка регулирования глюкозы 78 (GRP78) / экстратноходного киназа R-подобной эндоплазматической сети (PERK) / активирующего трансрипционный фактор 4 (ATF4) для улучшения когнитивных нарушений у крыс модели двусторонней стягивающей окклюзии общей сонной артерии (2-VO). Метод 2-VO использовался для создания модели сосудистого деменции (VD) у крыс. 72 самца SD-крысы были случайным образом разделены на группы: шем-группа, группа модели, группа гидрохлоридного донепезила (0,45 мг/кг), а также группы низкой, средней и высокой доз рецепта для укрепления почек и активации кровообращения (8,90, 17,80, 35,60 г/кг), по 12 животных в каждой. Память и обучение оценивали с помощью эксперимента Морриса на водном лабиринте; когнитивные способности проверяли с помощью теста распознавания нового объекта; структура и морфология гиппокампа изучались с помощью гематоксилин-эозиновой (HE) и нишевой (Nissl) окраски; морфология эндоплазматического ретикулума нейронов гиппокампа изучалась с помощью трансмиссионной электронной микроскопии (TEM); иммунное флуоресцентное окрашивание использовалось для определения ко-локализации нейронального ядерного белка (NeuN) с GRP78, βⅢ-тубулином (βⅢ Tubulin) и газдомином D (GSDMD) в гиппокампе; методом вестерн-блоттинга оценивался уровень экспрессии белков, связанных с эндоплазматическим стрессом (ERS), таких как GRP78, PERK, ATF4, фосфорилированный PERK (p-PERK), С/EBP-гомологичный белок (CHOP), NLRP3, каспаза-1 (Caspase-1) и GSDMD. По сравнению с группой шема у крыс модели время латентного избегания значительно увеличилось (P<0,01), количество пересечений платформы и время пребывания в целевой четверти значительно снизились (P<0,01); индекс распознавания значительно уменьшился (P<0,01); нейроны гиппокампа имели дезорганизованную структуру, уменьшение количества, деформированные и сжатые сомы, ядра с интенсивной окраской; количество телец Нисла существенно снизилось; количество эндоплазматического ретикулума значительно уменьшилось с наблюдением аномального расширения и набухания, исчезла нормальная складчатая структура; в гиппокампе наблюдалось значительное увеличение ко-локализации NeuN с GRP78 и βⅢ Tubulin с GSDMD; уровни экспрессии белков GRP78, p-PERK/PERK, ATF4, CHOP, NLRP3, GSDMD, Caspase-1 значительно возросли (P<0,01). По сравнению с модельной группой гидрохлорид донепезила и группы со средними и высокими дозами рецепта укрепления почек и активации кровообращения значительно сократили время латентного избегания (P<0,01), количество пересечений платформы значительно увеличилось (P<0,05, P<0,01); время пребывания на четверти платформы также значительно увеличилось в этих группах (P<0,05, P<0,01); индекс распознавания заметно улучшился (P<0,01); количество нейронов гиппокампа увеличилось, они располагались плотнее, сократилось интенсивное окрашивание ядер; количество телец Нисла увеличилось, морфологическая структура приближалась к нормальной; количество эндоплазматического ретикулума увеличилось в группе высокой дозы с восстановлением складчатой структуры; флуоресцентная ко-локализация NeuN с GRP78 и βⅢ Tubulin с GSDMD значительно ослабла; в группе донепезила значительно увеличилась экспрессия белков GRP78, ATF4 и CHOP (P<0,01), экспрессия p-PERK/PERK заметно снизилась (P<0,05); в группе низкой дозы рецепта значительно увеличилась экспрессия GRP78, p-PERK/PERK и CHOP (P<0,05, P<0,01); в группах со средними и высокими дозами значительно снизилась экспрессия p-PERK/PERK, ATF4 и CHOP (P<0,01); в группе высокой дозы значительно снизилась экспрессия GRP78 (P<0,01); в группе донепезила значительно повысилась экспрессия Caspase-1 (P<0,01), и значительно снизилась экспрессия NLRP3 (P<0,01); в группе низкой дозы рецепта значительно повысилась экспрессия GSDMD (P<0,01), и значительно снизилась экспрессия NLRP3 (P<0,01); после лечения средними и высокими дозами рецепта выраженность белков NLRP3, GSDMD и Caspase-1 значительно снизилась (P<0,01). Вывод: Улучшение когнитивной функции у крыс модели 2-VO под влиянием рецепта для укрепления почек и активации кровообращения может быть связано с регуляцией сигнального пути GRP78/PERK/ATF4, улучшением эндоплазматического стресса и подавлением нейронального пироптоза.

ключеви́че слова́

рецепт укрепления почек и активации кровообращения; сосудистая деменция; эндоплазматический стресс; протеин регулирования глюкозы 78 (GRP78) / киназа Р-подобного эндоплазматического ретикулума (PERK) / активирующий трансрипционный фактор 4 (ATF4); повреждение нейронов

References

  1. 1.
    CHANG W E，CHANG C H.Vascular cognitive impairment and dementia［J］.Continuum，2022，28（3）：750-780.
  2. 2.
    YANG Y，ZHAO X，ZHU Z，et al.Vascular dementia：A microglia's perspective［J］.Ageing Res Rev，2022，81：101734.
  3. 3.
    MORGAN A E，M C AULEY M T .Vascular dementia：From pathobiology to emerging perspectives［J］.Ageing Res Rev，2024，96：102278.
  4. 4.
    WANG D P，KANG K，HAI J，et al.Alleviating CB2-dependent ER stress and mitochondrial dysfunction improves chronic cerebral hypoperfusion-induced cognitive impairment［J］.J Neuroimmune Pharmacol，2024，19（1）：1.
  5. 5.
    PEROSA V，PRIESTER A，ZIEGLER G，et al.Hippocampal vascular reserve associated with cognitive performance and hippocampal volume［J］.Brain，2020，143（2）：622-634
  6. 6.
    SHI M，CHAI Y，ZHANG J，et al.Endoplasmic reticulum stress-associated neuronal death and innate immune response in neurological diseases［J］.Front Immunol，2022，12：794580.
  7. 7.
    SENFT D，RONAI Z A.UPR，autophagy，and mitochondria crosstalk underlies the ER stress response［J］.Trends Biochem Sci，2015，40（3）：141-148.
  8. 8.
    MENG Y H，JIANG X C，XIAO M，et al.Propylthiouracil impairs spermatogenesis and sperm quality in rats via endoplasmic reticulum stress and intervention of Shugan Bushen Yulin decoction ［J］.Chin J Exp Tradit Med Form，2025，31（9）：79-89.
  9. 9.
    SMEDLEY G D，WALKER K E，YUAN S H.The role of PERK in understanding development of neurodegenerative diseases［J］.Int J Mol Sci，2021，22（15）：8146.
  10. 10.
    ZHANG Y，LOU H，LU J，et al.Scalp acupuncture alleviates cerebral ischemic stroke-induced motor dysfunction in rats via regulating endoplasmic reticulum stress and ER-phagy［J］.Sci Rep，2023，13（1）：10119.
  11. 11.
    MIAO R，JIANG C，CHANG W Y，et al.Gasdermin D permeabilization of mitochondrial inner and outer membranes accelerates and enhances pyroptosis［J］.Immunity，2023，56（11）：2523-2541.
  12. 12.
    ZENG Y D，ZHENG C X，LAI L N，et al.Research progress on disease and non-disease risk factors and pathogenesis of vascular dementia［J］.Med Recapitul，2022，28（14）：2821-2826.
  13. 13.
    ZHANG Y T，HU Z R，XIE L，et al.Clinical observation of Zishen Huoxue prescription in treating vascular dementia with syndrome of kidney yin deficiency and blood stasis［J］.Clin J Tradit Chin Med，2022，34（1）：151-155.
  14. 14.
    WU D H，YAO T，JIANG J L，et al.Clinical study on Zishen Huoxue therapy for vascular dementia with kidney Yin deficiency and blood stasis syndrome［J］.Chin J Integr Med Cardio-Cerebrovasc Dis，2015，13（12）：1372-1374.
  15. 15.
    ZHAO Z T，WU D H，ZHANG X L，et al.Effects of Zishen Huoxue prescription on mitochondrial autophagy in hippocampal CA1 region and neuronal regeneration in 2-VO model rats［J］.Chin J Exp Tradit Med Form，2022，28（20）：45-52.
  16. 16.
    LIU T H，WU D H，ZHAO Z T，et al.Effects of Zishen Huoxue prescription on mitochondrial autophagy in hippocampal neurons induced by oxygen-glucose deprivation/reperfusion［J］.Chin Pharmacol Bull，2023，39（6）：1189-1194.
  17. 17.
    ZHAO Z T，ZHANG X L，LIU T H，et al.Protective effect of Zishen Huoxue prescription on hippocampal oxidative stress injury in vascular dementia rats via NMDAR-regulated mitochondrial autophagy［J］.J Beijing Univ Tradit Chin Med，2023，46（8）：1128-1138.
  18. 18.
    XU S Y.Pharmacological Experimental Methodology［M］.3rd ed.Beijing：People's Medical Publishing House，2002.
  19. 19.
    YAO T，LIU L，WANG X Y，et al.Therapeutic effect of Zishen Huoxue decoction on cognitive dysfunction in rats with vascular dementia［J］.J Shanxi Med Univ，2024，55（6）：722-730.
  20. 20.
    QIN M，WU D H，ZHANG X L，et al.Effect of Zishen Huoxue decoction on mitochondrial fission and fusion proteins Mfn1，Mfn2，Drp1 and Fis1 in rats with vascular dementia［J］.J Hunan Univ Chinese Med，2023，43（1）：21-26.
  21. 21.
    YAO T，DENG Q，JIANG J L，et al.Effect of Zishen Huoxue decoction on hippocampal neurovascular unit in vascular dementia rats based on NOD-like receptor protein 3 inflammasome pathway［J］.World J Integr Tradit West Med，2021，16（12）：2226-2231.
  22. 22.
    IGATA H，IKEGAYA Y，SASAKI T.Prioritized experience replays on a hippocampal predictive map for learning［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2021，118（1）：e2011266118.
  23. 23.
    KANG K，CHEN S H，WANG D P，et al.Inhibition of endoplasmic reticulum stress improves chronic ischemic hippocampal damage associated with suppression of IRE1α/TRAF2/ASK1/JNK-dependent apoptosis［J］.Inflammation，2024，47（4）：1479-1490.
  24. 24.
    THANGWONG P，JEARJAROEN P，GOVITRAPONG P.Melatonin improves cognitive function by suppressing endoplasmic reticulum stress and promoting synaptic plasticity during chronic cerebral hypoperfusion in rats［J］.Biochem Pharmacol，2022，198：114980.
  25. 25.
    LONG C P，LIN Q F，OUYANG J，et al.Huanglian Jiedu decoction-containing serum inhibits Aβ-induced hippocampal neuron apoptosis via GRP78/PERK/CHOP pathway［J］.Chin J Gerontol，2023，43（3）：619-623.
  26. 26.
    LI C Y，CAO W J，SU Y，et al.Siwei Huangqi San protects against high-altitude hypoxia-induced brain injury in rats via PERK/eIF2α/ATF4/CHOP signaling pathway［J］.Tradit Drug Res Clin Pharmacol，2024，35（11）：1661-1668.
  27. 27.
    GAO C，SUN F S，LI N.Atractylenolide Ⅲ inhibits neuronal apoptosis by regulating PERK-eIF2α-ATF4-mediated endoplasmic reticulum stress in cerebral ischemia-reperfusion injury rats［J］.J Chin Med Mater，2024，47（10）：2615-2619.
  28. 28.
    CAI Y Q，CHEN X B，LONG Q H，et al.Congrong San alleviates hippocampal neuron injury and ferroptosis in Alzheimer's disease rats by inhibiting GRP78-PERK-ATF4 signaling［J］.Chin Pharmacol Bull，2025，41（5）：874-880.
  29. 29.
    XU T T，TIAN Y，WANG S D，et al.Yiqi Huoxue Huazhuo Jiedu formula protects against cerebral ischemia-reperfusion injury via PERK/ATF4 signaling pathway［J］.Chin J Inf Tradit Chin Med，2025，32（7）：81-87.
  30. 30.
    CAO Y，HU L，CHEN R，et al.Unfolded protein response-activated NLRP3 inflammasome contributes to pyroptotic and apoptotic podocyte injury in diabetic kidney disease via the CHOP-TXNIP axis［J］.Cell Signal，2025，130：111702.
  31. 31.
    YANG L，DING Y R，HE M J，et al.Jiedu Shengji ointment promotes wound healing in diabetic rats by suppressing excessive endoplasmic reticulum stress and regulating PERK/IRE1/NLRP3 pathway［J］.Chin J Pathophysiol，2025，41（5）：945-952.
  32. 32.
    LIU X，LIU H，PENG L Y，et al.Zuogui Jiangtang Tongmai formula inhibits neuronal pyroptosis in diabetic rats with cerebral infarction via PERK/TXNIP/NLRP3 pathway［J］.Tradit Drug Res Clin Pharmacol，2023，34（10）：1336-1346.

Читать полностью

The above content is generated by Large Model Translation. The translated content is for reference only. We do not assume any commercial or legal responsibilty for any consequences arising from the use of our website