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Huayu Mingmu Prescription Downregulates PI3K/Akt/mTOR-HIF-1α/VEGFA Signaling Pathway to Intervene in Retinal Angiogenesis of DR Rats

  • role： First author第一作者
  • Affiliation：

    The Second Clinical College of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine（TCM）， Shenyang 110000， China

  • Email：1165388327@qq.com
  • Introduction：马孝秋，博士，助理研究员，从事中医药抗糖尿病视网膜病变视网膜血管新生的基础研究，E-mail：1165388327@qq.com
MA Xiaoqiu1,  
  • Affiliation：

    The Second Affiliated Hospital of Liaoning University of TCM ， Shenyang 110000， China

ZHAO Lei2,  
  • Affiliation：

    The Second Affiliated Hospital of Liaoning University of TCM ， Shenyang 110000， China

ZHOU Huimin2,  
  • Affiliation：

    The Second Clinical College of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine（TCM）， Shenyang 110000， China

ZHENG Fanghui1,  
  • Affiliation：

    The Second Clinical College of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine（TCM）， Shenyang 110000， China

YANG Guoqing1,  
  • role： Corresponding author通信作者
  • Affiliation：

    The Second Affiliated Hospital of Liaoning University of TCM ， Shenyang 110000， China

  • Email：ykzt208@163.com
  • Introduction：左韬，博士，教授，主任医师，从事眼科疾病的中医药防治研究，E-mail：ykzt208@163.com；
ZUO Tao2*,  
  • role： Corresponding author通信作者
  • Affiliation：

    Teaching and Experimental Center of Liaoning University of TCM ， Shenyang 110000， China

  • Email：maxiande197@163.com
  • Introduction：马贤德，博士，高级实验师，从事中医药调控免疫机制的基础研究，E-mail：maxiande197@163.com
MA Xiande3*

resumen

El objetivo de este estudio fue investigar el impacto del medicamento Huayu Mingmu en la generación de neovasos de la retina y en la vía de señalización fosfatidilinositol 3-cinasa/ proteína quinasa B/ objetivo de la rapamicina en mamíferos (PI3K/Akt/mTOR)-factor inducible por la hipoxia-1α/factor de crecimiento endotelial vascular A (HIF-1α/VEGFA) en ratas con retinopatía diabética (DR). Métodos: 64 ratas macho de la cepa SD SPF, 11 elegidas al azar para el grupo normal, las 53 restantes utilizadas para inducir un modelo de rata diabética de tipo II (T2DM) a través de una alimentación alta en calorías y la administración de bajas dosis de estreptozotocina (STZ), evaluación del modelo de DR en las ratas después de 12 semanas de diabetes, división de las ratas en un grupo modelo, en grupos de dosis baja, media y alta de Huayu Mingmu (9,29, 18,57, 37,14 g·kg-1), un grupo de clorhidrato de hidroxibenceno (0,16 g·kg-1), 10 ratas en cada grupo, administración por sonda de las dosis adecuadas de Huayu Mingmu y de clorhidrato de hidroxibenceno, administración por sonda de volúmenes equivalentes de solución fisiológica al grupo normal y al grupo modelo, durante 8 semanas consecutivas. Observación de retinografías para estudiar las modificaciones en la red vascular retiniana, tinción histológica con hematoxilina-eosina (HE) para estudiar los cambios patológicos en los tejidos retinianos, tinción con ácido periódico de Schiff (PAS) para estudiar los cambios patológicos en los microvasos de la retina, evaluación estructural y funcional mediante inmunofluorescencia (IF) de la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular A y del factor angiogénico-2 (Ang-2) en los tejidos retinianos, inmunotransferencia de proteínas (Western blot) para evaluar la expresión de factor de crecimiento endotelial vascular A, de PI3K, Akt, mTOR, HIF-1α, VEGFA, VEGFR2 en los tejidos retinianos, reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (Real-time PCR) para evaluar la expresión de ARNm de HIF-1α. Resultados: En comparación con el grupo normal, las ratas del grupo modelo presentaron cambios patológicos significativos en los tejidos retinianos, con aparición de apoptosis de las células madre de los vasos sanguíneos, aumento notable en el número de células endoteliales (E) y pérdida notable de células periféricas (P) (P<0,01), aumento notable en el número de E/P (P<0,01), aumento notable en la expresión proteica y de ARNm de PI3K, Akt, mTOR, HIF-1α, VEGFA, VEGFR2 en los tejidos retinianos (P<0,01), aumento notable en la expresión proteica de Ang-2 (P<0,01) ; en comparación con el grupo modelo, las ratas de los grupos tratados presentaron una atenuación de los cambios patológicos en los tejidos retinianos, con alivio significativo del crecimiento de las células endoteliales y una disminución de la pérdida de células periféricas (P<0,05, P<0,01), especialmente marcada en los grupos de dosis alta de Huayu Mingmu y de clorhidrato de hidroxibenceno (P<0,01), una disminución significativa en la expresión proteica y de ARNm de PI3K, Akt, mTOR, HIF-1α, VEGFA, VEGFR2 en los tejidos retinianos (P<0,05, P<0,01), una disminución significativa en la expresión proteica de Ang-2 (P<0,01). Conclusiones: El medicamento Huayu Mingmu tiene la capacidad de influir en la generación de neovasos de la retina en ratas con retinopatía diabética, de retrasar la evolución de la retinopatía diabética; su mecanismo de acción podría estar relacionado con el antagonismo de la vía de señalización PI3K/Akt/mTOR-HIF-1α/VEGFA.

palabra clave

Huayu Mingmu prescription;retinal angiogenesis;phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin （PI3K/Akt/mTOR） signaling pathway;hypoxia inducible factor-1α （HIF-1α）;vascular endothelial growth factor A （VEGFA）

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