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La fórmula Jianpi Xiaoaifang regula el eje iNOS-ARG1 para inducir disfunción mitocondrial e inhibir la progresión del cáncer colorrectal

  • role： First author第一作者
  • Affiliation：

    Hunan University of Chinese Medicine， Hunan Provincial Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Changsha 410006， China

  • Email：luoxing1213666@163.com
  • Introduction：罗星，主治医师，从事中西医结合防治结直肠癌研究，E-mail：luoxing1213666@163.com
LUO Xing1,  
  • Affiliation：

    Institute of Oncology， Hunan Academy of Chinese Medicine， Changsha 410013， China

PAN Bo2,  
  • Affiliation：

    Institute of Oncology， Hunan Academy of Chinese Medicine， Changsha 410013， China

FU Jianfeng2,  
  • Affiliation：

    Hunan University of Chinese Medicine， Hunan Provincial Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Changsha 410006， China

HUANG Jia1,  
  • role： Corresponding author通信作者
  • Affiliation：

    Institute of Oncology， Hunan Academy of Chinese Medicine， Changsha 410013， China

  • Email：pengwei120120@163.com
  • Introduction：彭巍，副主任医师，从事中西医结合防治恶性肿瘤研究，E-mail： pengwei120120@163.com
PENG Wei2*,  
  • role： Corresponding author通信作者
  • Affiliation：

    Hunan University of Chinese Medicine， Hunan Provincial Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Changsha 410006， China

  • Email：liufang66886@163.com
  • Introduction：刘芳，主任医师，从事中西医结合防治恶性肿瘤研究，E-mail： liufang66886@163.com； *
LIU Fang1*

resumen

El objetivo es explorar el mecanismo mediante el cual la fórmula Jianpi Xiaoaifang regula el eje metabólico de la óxido nítrico sintasa inducible - arginasa 1 (iNOS-ARG1), induciendo disfunción estructural y funcional mitocondrial mediada por especies reactivas de oxígeno mitocondrial (mito-ROS), y así inhibir la progresión del cáncer colorrectal. Se estableció un modelo de desorden metabólico de arginina en células humanas de cáncer colorrectal HCT116 mediante la intervención conjunta con interferón recombinante humano-γ (IFN-γ, 10 μg·L⁻¹) y N-(ω)-hidroxi-L-arginina (Nor-NOHA, 200 μmol·L⁻¹) durante 24 h, seguido de la intervención con sueros que contienen 5 %, 10 % y 20 % de la fórmula Jianpi Xiaoaifang. La proliferación celular se detectó mediante CCK-8, tinción de EdU y ensayo de formación de colonias; la invasión y migración se evaluaron mediante el experimento de cámara Transwell y el ensayo de raspado; el potencial de membrana mitocondrial y los niveles de ROS se evaluaron mediante tinciones JC-1 y MitoSOX; la ultraestructura mitocondrial se observó por microscopía electrónica de transmisión (TEM); la expresión de proteínas iNOS, ARG1, MFN2 y DRP1 se analizó mediante Western blot e inmunofluorescencia; los niveles de L-arginina, citrulina y urea se midieron mediante método colorimétrico/ELISA. En comparación con el grupo control, el grupo modelo mostró un aumento significativo en la expresión de iNOS, disminución de ARG1, reducción de ARG1-iNOS, disminución de L-arginina y urea, y aumento de citrulina (P<0.05); al mismo tiempo, hubo una acumulación significativa de mito-ROS, disminución en la relación JC-1 rojo/verde, y las mitocondrias mostraron hinchazón y ruptura de crestas, lo que indica que el desequilibrio metabólico puede inducir daño mitocondrial. En comparación con el grupo modelo, todas las dosis de la fórmula Jianpi Xiaoaifang redujeron aún más ARG1/iNOS, aumentaron la acumulación de óxido nítrico (NO) y especies reactivas de nitrógeno, disminuyeron aún más los niveles de L-arginina y urea, y aumentaron significativamente la citrulina (P<0.01); la tasa de células EdU-positivas, la tasa de formación de colonias, la tasa de curación por raspado y el número de células que atravesaron la membrana Transwell disminuyeron significativamente con el aumento de la concentración del suero con medicación (P<0.01); los niveles de mito-ROS aumentaron, la relación JC-1 rojo/verde disminuyó aún más. La TEM mostró un aumento en la hinchazón y vacuolización mitocondrial, una disminución en la expresión de la proteína MFN2 y un aumento en DRP1 (P<0.01), de forma dependiente de la dosis. Conclusión: la fórmula Jianpi Xiaoaifang puede activar más el estrés oxidativo y nitrosativo dominado por NO sobre la base del desequilibrio metabólico de arginina, inducir la acumulación de ROS mitocondriales, el colapso del potencial de membrana y el desequilibrio dinámico, inhibir la proliferación y migración de células de cáncer colorrectal, revelando un mecanismo antitumoral sinérgico que apunta al metabolismo y las mitocondrias.

palabra clave

Fórmula Jianpi Xiaoaifang;cáncer colorrectal;sintasa inducible de óxido nítrico-arginasa 1 (iNOS-ARG1);metabolismo de arginina;disfunción mitocondrial

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