El objetivo es explorar el mecanismo por el cual la fórmula tonificante renal y activadora de la circulación sanguínea regula la vía señalizadora de la proteína reguladora de glucosa 78 (GRP78)/quinasa similar a PKR del retículo endoplásmico (PERK)/factor de transcripción activado 4 (ATF4) para mejorar el deterioro cognitivo en ratas modelo de ligadura bilateral de la arteria carótida común (2-VO). Método: se estableció un modelo de demencia vascular (VD) en 72 ratas SD machos utilizando el método 2-VO, y se dividieron aleatoriamente según una tabla de números aleatorios en grupo falso, grupo modelo, grupo de clorhidrato de donepezilo (0.45 mg·kg^-1), y grupos de dosis baja, media y alta de la fórmula tonificante renal y activadora de la circulación sanguínea (8.90, 17.80, 35.60 g·kg^-1), 12 ratas por grupo. Se evaluó la capacidad de aprendizaje y memoria de las ratas mediante el laberinto acuático de Morris; se detectó el nivel cognitivo mediante la prueba de reconocimiento de objetos nuevos; se observaron la estructura y morfología del tejido del hipocampo con tinción de hematoxilina-eosina (HE) y tinción de Nissl; se observó la morfología del retículo endoplásmico en las neuronas del hipocampo mediante microscopía electrónica de transmisión (TEM); se detectó la colocalización de la proteína nuclear neuronal (NeuN) con GRP78, tubulina βⅢ (βⅢ Tubulin) y gasdermina D (GSDMD) en las neuronas mediante inmunofluorescencia; se midieron los niveles de expresión de proteínas relacionadas con el estrés del retículo endoplásmico (ERS) GRP78, PERK, ATF4, PERK fosforilado (p-PERK), proteína homóloga C/EBP (CHOP), receptor proteico tipo NOD 3 (NLRP3), caspasa-1 y GSDMD por Western blot. Comparado con el grupo falso, el grupo modelo mostró un alargamiento significativo del período latente de escape (P <0.01), reducción significativa en el número de cruces de la plataforma y tiempo de permanencia en el cuadrante objetivo (P <0.01); reducción significativa en el índice de reconocimiento (P <0.01); desorden en el arreglo de células neuronales del hipocampo, disminución en número, deformación y encogimiento de cuerpos celulares, condensación nuclear profunda y tinción intensa; disminución significativa de los cuerpos de Nissl; reducción notable del retículo endoplásmico, con dilatación y hinchazón anormales, desaparición de la estructura plegada normal; aumento significativo de la colocalización fluorescente de NeuN con GRP78, βⅢ Tubulin con GSDMD en el hipocampo; niveles de expresión de proteínas GRP78, p-PERK/PERK, ATF4, CHOP, NLRP3, GSDMD, Caspasa-1 significativamente elevados (P <0.01). Comparado con el grupo modelo, los grupos de clorhidrato de donepezilo y dosis media y alta de la fórmula presentaron una reducción significativa en el período latente de escape (P <0.01), aumento marcado en el número de cruces de plataforma (P <0.05, P <0.01); aumento en el tiempo de permanencia en el cuadrante de la plataforma (P <0.05, P <0.01); aumento significativo en el índice de reconocimiento (P <0.01); aumento en el número de neuronas del hipocampo, disposición más compacta, reducción en la tinción nuclear intensa; aumento en el número de cuerpos de Nissl, morfología tendiendo a la normalidad; en el grupo de dosis alta, aumento en el retículo endoplásmico y restauración de la estructura plegada; disminución significativa en la colocalización fluorescente de NeuN con GRP78, βⅢ Tubulin con GSDMD; expresión de proteínas GRP78, ATF4, CHOP significativamente aumentada en el grupo de clorhidrato de donepezilo (P <0.01) y reducción clara de p-PERK/PERK (P <0.05); en dosis bajas de la fórmula aumento significativo en GRP78, p-PERK/PERK, CHOP (P <0.05, P <0.01); en dosis medias y altas reducción significativa en p-PERK/PERK, ATF4, CHOP (P <0.01); reducción significativa de GRP78 en dosis alta (P <0.01); expresión de caspasa-1 significativamente aumentada en grupo de clorhidrato de donepezilo (P <0.01) y reducción significativa de NLRP3 (P <0.01); en dosis bajas de la fórmula aumento notorio en GSDMD (P <0.01) y reducción significativa de NLRP3 (P <0.01); después del tratamiento con dosis medias y altas disminución significativa en niveles de expresión de NLRP3, GSDMD, Caspasa-1 (P <0.01). Conclusión: La fórmula tonificante renal y activadora de la circulación sanguínea puede mejorar la función cognitiva en ratas modelo 2-VO regulando la vía de señalización GRP78/PERK/ATF4, mejorando el estrés del retículo endoplásmico (ERS) e inhibiendo la piroptosis neuronal.

fórmula tonificante renal y activadora de la circulación sanguínea; demencia vascular; estrés del retículo endoplásmico; proteína reguladora de glucosa 78 (GRP78)/cinasa similar a PKR del retículo endoplásmico (PERK)/factor de transcripción activado 4 (ATF4); daño neuronal