El objetivo es investigar los cambios en el sistema de serotonina (5-HT) del eje intestino-cerebro basado en el análisis del metaboloma fecal, y explorar el mecanismo antidepresivo de Kaixin San. El método utilizó un modelo de estrés crónico por restricción (CRS) para evaluar el efecto antidepresivo de Kaixin San. Se establecieron grupos de ratones ICR: grupo control, grupo modelo, grupo fluoxetina (0,01 g·kg^-1), y grupos de dosis baja, media y alta de Kaixin San (2.5, 5.0, 10.0 g·kg^-1). Excepto el grupo control, todos los grupos fueron sometidos a estrés por restricción durante 28 días consecutivos y recibieron administración profiláctica por gavage. La eficacia antidepresiva se evaluó mediante preferencia por sacarosa, natación forzada, suspensión por cola y campo abierto. Se utilizó cromatografía líquida ultraeficiente acoplada a un trampa lineal de iones y espectrometría de masas orbitrap de campo electrostático (UPLC-LTQ-Orbitrap MS) para investigar los cambios en el metaboloma fecal de ratones, a partir de los perfiles metabólicos, metabolitos diferenciales y análisis de enriquecimiento de vías tras el tratamiento con Kaixin San. Se cuantificó el contenido de 5-HT en suero, colon y corteza prefrontal mediante ELISA. Se evaluaron los niveles de expresión de proteínas TPH1, MAOA, SERT, 5-HTR₄ en colon y TPH2, MAOA, SERT, 5-HTR_2A en corteza prefrontal utilizando Western blot. Los resultados mostraron que, comparado con el grupo control, el grupo modelo tuvo una reducción significativa en la preferencia por sacarosa (P<0.01), y aumentos significativos en el tiempo de inmovilidad en natación forzada y suspensión por cola (P<0.05, P<0.01). Comparado con el grupo modelo, los grupos de dosis media y alta de Kaixin San mostraron incrementos significativos en la preferencia por sacarosa (P<0.05, P<0.01) y reducción significativa en el tiempo de inmovilidad en natación forzada (P<0.01), mientras que todos los grupos de Kaixin San mostraron una reducción significativa en el tiempo de inmovilidad en suspensión por cola (P<0.01). El análisis metabolómico fecal reveló 7 metabolitos diferenciales comunes entre el grupo tratado y el modelo, con enriquecimiento en 25 vías metabólicas incluyendo el metabolismo de oxilipinas de ácido linoleico, y dos vías KEGG relacionadas con el metabolismo del triptófano y la biosíntesis de esteroides. La validación por Western blot mostró que, comparado con el grupo control, el contenido sérico de 5-HT disminuyó significativamente en el grupo modelo (P<0.05), con una tendencia al aumento en los grupos de dosis media y alta de Kaixin San sin significancia estadística. En el tejido del colon, comparado con el control, los niveles de expresión de proteínas TPH1, SERT, 5-HTR₄, MAOA y el contenido de 5-HT disminuyeron significativamente en el grupo modelo (P<0.05, P<0.01); comparado con el modelo, los niveles de expresión de TPH1 y SERT aumentaron significativamente en todos los grupos de Kaixin San (P<0.05, P<0.01), con un aumento significativo del contenido de 5-HT en el grupo de dosis alta (P<0.05). En la corteza prefrontal, comparado con el control, el grupo modelo mostró disminución significativa en los niveles de expresión de proteínas TPH2, MAOA y contenido de 5-HT (P<0.05), y un aumento significativo en los niveles de SERT, 5-HTR_2A (P<0.01); comparado con el modelo, los grupos de Kaixin San mostraron aumentos significativos en los niveles de expresión de TPH2, MAOA y contenido de 5-HT (P<0.01), y disminuciones significativas en los niveles de SERT, 5-HTR_2A (P<0.05, P<0.01). Conclusión Kaixin San mejora significativamente el comportamiento depresivo en ratones CRS, y su mecanismo antidepresivo está relacionado con la regulación del metaboloma fecal y la mejora del sistema 5-HT del eje intestino-cerebro.

Kaixin San;antidepresivo;metaboloma fecal;eje intestino-cerebro;sistema 5-HT