El objetivo fue investigar conjuntamente mediante farmacología de redes, metabolómica no dirigida y modelos animales el efecto estabilizador de Huoxin Wan sobre las placas vulnerables en la aterosclerosis (AS) y sus mecanismos moleculares. Método: se indujo un modelo de AS en 40 ratones machos de nivel SPF con deficiencia del gen de apolipoproteína E (ApoE^-/-) alimentados con dieta alta en grasa durante 12 semanas. Los ratones se dividieron aleatoriamente en grupo modelo, grupo atorvastatina (2.5 mg·kg^-1·d^-1), grupo dosis baja de Huoxin Wan (18.2 mg·kg^-1·d^-1), grupo dosis alta de Huoxin Wan (36.4 mg·kg^-1·d^-1), con 10 ratones por grupo, y se estableció un grupo normal con 10 ratones C57BL/6J. Los grupos modelo y normal recibieron por vía gástrica diariamente un volumen igual de solución salina, y los grupos de tratamiento recibieron las dosis correspondientes de los medicamentos por la misma vía, durante 8 semanas de intervención. Se realizó ultrasonido para medir la diferencia del diámetro vascular aórtico y carotídeo (Dd-Ds) y la velocidad de la onda de pulso (PWV); se evaluaron bioquímicamente los niveles séricos de colesterol total (TC), triglicéridos (TG), colesterol LDL (LDL-C), colesterol HDL (HDL-C); mediante ELISA se determinaron los niveles séricos de IL-6, IL-1β y factor de necrosis tumoral (TNF-α); mediante HE, Oil Red O, Masson e inmunohistoquímica se evaluaron la superficie de la placa en la raíz aórtica, los lípidos, colágeno, macrófagos (CD68), la expresión de α-actina de músculo liso (α-SMA) y se calculó el índice de vulnerabilidad de la placa (VI); también se observó el depósito lipídico hepático mediante tinción Oil Red O y se midió el contenido de TC en el hígado. La farmacología de redes se utilizó para predecir los objetivos clave fármaco-enfermedad; la metabolómica no dirigida identificó metabolitos diferenciales clave y las vías relacionadas; mediante Western blot y PCR en tiempo real se detectó la expresión proteica y de ARN mensajero de PPARγ, LXRα, p-NF-κB p65, NF-κB p65, ABCA1, ABCG1 e IL-6 en tejido hepático de ratones. Resultados: los experimentos in vivo mostraron que Huoxin Wan redujo el valor PWV en el arco aórtico de ratones ApoE^-/- (P<0.05), aumentó el valor Dd-Ds aórtico (P<0.05), mejorando la función de elasticidad vascular y reduciendo la rigidez arterial; disminuyó la proporción de la superficie de la placa lipídica en el arco aórtico (P<0.01), redujo el depósito lipídico hepático (P<0.01); disminuyó el contenido lipídico y la infiltración de macrófagos en la placa (P<0.05), aumentó la deposición de colágeno y la cantidad de células musculares lisas (P<0.05), redujo el índice VI de la placa (P<0.01) y reguló los niveles de lípidos en sangre (P<0.05). El análisis integrado de metabolómica y farmacología de redes reveló que Huoxin Wan activa el receptor nuclear PPARγ y regula al alza la vía de señalización PPARγ/LXRα/ABCA1/ABCG1, promoviendo el eflujo de colesterol de los macrófagos y suprimiendo la expresión inflamatoria NF-κB/IL-6, ejerciendo así un efecto farmacológico estabilizador sobre las placas vulnerables de AS; los resultados de Western blot y PCR en tiempo real mostraron que Huoxin Wan aumenta la expresión proteica y de ARNm de PPARγ, LXRα, ABCA1 y ABCG1 en el hígado de ratones ApoE^-/- (P<0.05) y reduce la expresión de NF-κB e IL-6 (P<0.05). Conclusión: Huoxin Wan puede estabilizar las placas vulnerables de AS regulando la vía de señalización PPARγ/LXRα/ABCA1/ABCG1 e inhibiendo la inflamación, reduciendo la acumulación lipídica y la infiltración de macrófagos en la placa.

aterosclerosis; Huoxin Wan; placas vulnerables; metabolómica; farmacología de redes; receptor activado por proliferador de peroxisomas γ/receptor X hepático α/transportadores ABC A1/transportadores ABC G1 (PPARγ/LXRα/ABCA1/ABCG1) vía de señalización