Dihuang Yinzi Improves Cognitive Function of Mouse Model of Learning and Memory Impairments by Regulating Synaptic Plasticity via SIRT2

WANG Wenting; HAO Yangjing; SU Wenna; LI Qinqing; CHU Shifeng; ZHANG Junlong; HE Wenbin

doi:10.13422/j.cnki.syfjx.20241901

您当前的位置：

首页 >

文章列表页 >

Dihuang Yinzi Improves Cognitive Function of Mouse Model of Learning and Memory Impairments by Regulating Synaptic Plasticity via SIRT2

更新时间：2025-03-04

- Dihuang Yinzi Improves Cognitive Function of Mouse Model of Learning and Memory Impairments by Regulating Synaptic Plasticity via SIRT2
  增强出版
- Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae Vol. 31, Issue 6, Pages: 9-17(2025)
- 作者机构：
  
  1.山西中医药大学，分子中医药学国家国际联合研究中心，中医脑病学山西省重点实验室，山西晋中 030619
  2.中国医学科学院药物研究所神经科学中心天然药物活性物质与功能国家重点实验室，北京 100050
- 作者简介：
- 基金信息：
- DOI：10.13422/j.cnki.syfjx.20241901
  CLC： R285;R289;R259
- Received：08 October 2024，
  
  Accepted：27 November 2024，
  
  Published Online：29 November 2024，
  
  Published：20 March 2025
- 稿件说明：
移动端阅览
王文婷,郝阳晶,苏文娜等.地黄饮子通过SIRT2调节突触可塑性改善学习记忆障碍小鼠认知功能的作用[J].中国实验方剂学杂志,2025,31(06):9-17.

WANG Wenting,HAO Yangjing,SU Wenna,et al.Dihuang Yinzi Improves Cognitive Function of Mouse Model of Learning and Memory Impairments by Regulating Synaptic Plasticity via SIRT2[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2025,31(06):9-17.
王文婷,郝阳晶,苏文娜等.地黄饮子通过SIRT2调节突触可塑性改善学习记忆障碍小鼠认知功能的作用[J].中国实验方剂学杂志,2025,31(06):9-17. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20241901.

WANG Wenting,HAO Yangjing,SU Wenna,et al.Dihuang Yinzi Improves Cognitive Function of Mouse Model of Learning and Memory Impairments by Regulating Synaptic Plasticity via SIRT2[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2025,31(06):9-17. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20241901.

摘要

目的

研究地黄饮子对东莨菪碱（SCOP）致学习记忆障碍小鼠认知功能的影响并探索其作用机制。

方法

采用腹腔注射SCOP诱导学习记忆障碍小鼠模型。将60只雄性C57BL/6J小鼠随机分为正常组（0.9% NaCl，

=10），模型组（SCOP 1 mg·kg

-1

·d

-1

，

=10），地黄饮子低、中、高剂量组（SCOP 1 mg·kg

-1

·d

-1

+地黄饮子5.5、11.0、22.0 g·kg

-1

·d

-1

，

=10）和多奈哌齐组（SCOP 1 mg·kg

-1

·d

-1

+多奈哌齐0.84 mg·kg

-1

·d

-1

，

=10），对应药物连续干预6周，第4周开始造模，除正常组外，其余各组小鼠于每日灌胃40 min后腹腔注射SCOP造模，第5周开始行为学测试，于每日造模30 min后开始。采用Morris水迷宫、新物体识别实验评估学习记忆障碍小鼠空间学习记忆功能，尼氏染色观察海马CA1区神经元细胞存活数及尼氏小体，蛋白免疫印迹法（Western blot）检测海马沉默信息调节因子2（SIRT2）、

-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）受体1（GluA1）、蛋白激酶A（PKA）、cAMP反应元件结合蛋白（CREB）、磷酸化（p）-CREB、突触后致密物95（PSD95）、生长相关蛋白-43（GAP-43）、突触素（SYN）的蛋白表达，免疫荧光法检测海马DG区双皮质素（DCX）的蛋白表达情况。

结果

与正常组比较，模型组小鼠学习记忆能力显著下降（

0.01），海马CA1区神经元损伤明显，神经元存活数显著减少（

0.01），海马DG区DCX蛋白表达显著降低（

0.01），海马组织GluA1、PKA、p-CREB/CREB、PSD95、SYN、GAP-43蛋白水平明显降低（

0.05，

0.01）、SIRT2蛋白水平显著增加（

0.01）；与模型组比较，地黄饮子中、高剂量组和多奈哌齐组学习记忆能力明显改善（

0.05，

0.01），地黄饮子低、中、高剂量组和多奈哌齐组神经元存活数显著增加（

0.01），地黄饮子中剂量组和多奈哌齐组DCX蛋白表达明显增加（

0.05，

0.01），地黄饮子中、高剂量组和多奈哌齐组GluA1、PKA、p-CREB/CREB、PSD95、SYN、GAP-43蛋白水平明显上调（

0.05，

0.01），SIRT2

蛋白水平显著降低（

0.01）。

结论

地黄饮子可改善SCOP诱导的学习记忆障碍小鼠的认知功能，其作用机制可能与抑制SIRT2的上调，激活PKA/CREB信号通路，改善突触可塑性，减轻海马神经元损伤有关。

Abstract

Objective

To investigate the effects of Dihuang Yinzi on the cognitive function in the mouse model of learning and memory impairments induced by scopolamine （SCOP） and explore the treatment mechanism.

Methods

A mouse model of learning and memory impairment was induced by intraperitoneal injection of SCOP. Sixty male C57BL/6J mice were randomized into six groups： control （0.9% NaCl，

=10）， model （SCOP 1 mg·kg

-1

·d

-1

，

=10）， low-， medium-， and high-dose Dihuang Yinzi （SCOP 1 mg·kg

-1

·d

-1

+ Dihuang Yinzi 5.5， 11.0， and 22.0 g·kg

-1

·d

-1

，

=10）， and donepezil （SCOP 1 mg·kg

-1

·d

-1

+ donepezil 0.84 mg·kg

-1

·d

-1

，

=10）. Mice were administrated with corresponding drugs for 6 weeks. Modeling started in the 4th week， and mice in other groups except the control group were injected with SCOP intraperitoneally 40 min after daily gavage. Behavioral testing began in the 5th week， 30 min after modeling each day. The Morris water maze and novel object recognition tests were carried out to evaluate the spatial learning and memory function of mice. Nissl staining was employed to observe the survival of neurons and Nissl bodies in the hippocampal CA1 region. Western blot was employed to determine the protein levels of silent information regulator 2 （SIRT2），

-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid （AMPA） receptor 1 （GluA1）， protein kinase A （PKA）， cAMP response element-binding protein （CREB）， phosphorylated-CREB （p-CREB）， postsynaptic density protein 95 （PSD95）， growth-associated protein-43 （GAP-43）， and synaptophysin （SYN） in the hippocampus. Immunofluor

escence was used to detect the expression of doublecortin （DCX） in the hippocampal dentate gyrus （DG） region.

Results

Compared with the control group， the model group showed impaired learning and memory （

0.01）， obvious neuronal damage in the hippocampal CA1 region， a reduction in neuron survival （

0.01）， a decrease in DCX expression in the hippocampal DG region （

0.01）， down-regulated proteins levels of GluA1， PKA， p-CREB/CREB， PSD95， SYN， and GAP-43 in the hippocampal tissue （

0.05，

0.01）， and an up-regulated protein level of SIRT2 （

0.01）. Compared with the model group， the medium- and high-dose Dihuang Yinzi groups and the donepezil group showed improvements in learning and memory （

0.05，

0.01）， while the low-， medium-， and high-dose Dihuang Yinzi groups and the donepezil group had increased neuron survival （

0.05，

0.01）. The medium-dose Dihuang Yinzi group and the donepezil group showed increased DCX expression （

0.05，

0.01）. The medium- and high-dose Dihuang Yinzi groups and the donepezil group showed up-regulation in the protein levels of GluA1， PKA， p-CREB/CREB， PSD95， SYN， and GAP-43 （

0.05，

0.01） and down-regulation in the protein level of SIRT2 （

0.01）.

Conclusion

Dihuang Yinzi can improve the cognitive function in the mouse model of learning and memory impairments induced by SCOP by inhibiting the upregulation of SIRT2， activating the PKA/CREB signaling pathway， improving synaptic plasticity， and reducing hippocampal neuronal damage.

关键词

Keywords

references

LANE C A ， HARDY J ， SCHOTT J M . Alzheimer's disease ［J］. Europ J Neurol ， 2018 ， 25 （ 1 ）： 59 - 70 .

SCHELTENS P ， DE STROOPER B ， KIVIPELTO M ， et al . Alzheimer's disease ［J］. Lancet ， 2021 ， 397 （ 10284 ）： 1577 - 1590 .

LEI P ， AYTON S ， BUSH A I . The essential elements of Alzheimer's disease ［J］. J Biol Chem ， 2021 ， 296 ： 100105 .

CHAPMAN P F ， WHITE G L ， JONES M W ， et al . Impaired synaptic plasticity and learning in aged amyloid precursor protein transgenic mice ［J］. Nat Neurosci ， 1999 ， 2 （ 3 ）： 271 - 276 .

HSIA A Y ， MASLIAH E ， MCCONLOGUE L ， et al . Plaque-independent disruption of neural circuits in Alzheimer's disease mouse models ［J］. Proc Natl Acad Sci USA ， 1999 ， 96 （ 6 ）： 3228 - 3233 .

ODDO S ， CACCAMO A ， SHEPHERD J D ， et al . Triple-transgenic model of Alzheimer's disease with plaques and tangles： Intracellular Abeta and synaptic dysfunction ［J］. Neuron ， 2003 ， 39 （ 3 ）： 409 - 421 .

PASCOAL T A ， BENEDET A L ， ASHTON N J ， et al . Microglial activation and tau propagate jointly across Braak stages ［J］. Nat Med ， 2021 ， 27 （ 9 ）： 1592 - 1599 .

WONGCHITRAT P ， PAKPIAN N ， KITIDEE K ， et al . Alterations in the expression of amyloid precursor protein cleaving enzymes mRNA in Alzheimer peripheral blood ［J］. Curr Alzheimer Res ， 2019 ， 16 （ 1 ）： 29 - 38 .

SUZUKI K ， KOIKE T . Mammalian Sir2-related protein（SIRT） 2-mediated modulation of resistance to axonal degeneration in slow Wallerian degeneration mice：A crucial role of tubulin deacetylation ［J］. Neuroscience ， 2007 ， 147 （ 3 ）： 599 - 612 .

PFISTER J A ， MA C ， MORRISON B E ， et al . Opposing effects of sirtuins on neuronal survival：SIRT1-mediated neuroprotection is independent of its deacetylase activity ［J］. PLoS One ， 2008 ， 3 （ 12 ）： e4090 .

LU J ， ZHANG C ， LV J ， et al . Antiallergic drug desloratadine as a selective antagonist of 5HT（2A） receptor ameliorates pathology of Alzheimer's disease model mice by improving microglial dysfunction ［J］. Aging Cell ， 2021 ， 20 （ 1 ）： e13286 .

张丽，汪园园，周静波，等 . 地黄饮子干预阿尔茨海默病患者的疗效观察及作用机制探讨［J］. 中华中医药杂志， 2018 ， 33 （ 11 ）： 4948 - 4952 .

ZHANG L ， WANG Y Y ， ZHOU J B ， et al . Effects and mechanisms of Dihuang Yinzi decoction on the treatment of Alzheimer's disease patients ［J］. Chin J Tradit Chin Med Pharm ， 2018 ， 33 （ 11 ）： 4948 - 4952 .

孙梦捷，余虹霓，韩广卉，等 . 地黄饮子改善AD小鼠脑星形胶质细胞能量代谢障碍及自噬损伤的作用机制［J］. 中国实验方剂学杂志， 2023 ， 29 （ 8 ）： 19 - 26 .

SUN M J ， YU H N ， HAN G H ， et al . Mechanism of Dihuang Yinzi in improving energy metabolism disorder and autophagy injury of astrocytes in brain of AD mice ［J］. Chin J Exp Tradit Med Form ， 2023 ， 29 （ 8 ）： 19 - 26 .

ZHU C ， ZHANG Z ， ZHU Y ， et al . Study on the role of Dihuang Yinzi in regulating the AMPK/SIRT1/PGC-1 α pathway to promote mitochondrial biogenesis and improve Alzheimer's disease ［J］. J Ethnopharmacol ， 2025 ， 337 （ Pt 2 ）： 118859 .

李少创，韩诚，张正，等 . 地黄饮子调节海马神经突触可塑性作用机制研究［J］. 山东中医药大学学报， 2024 ， 48 （ 03 ）： 337 - 347 .

LI S C ， HAN C ， ZHANG Z ， et al . Mechanism of Dihuang drink（地黄饮子） regulating synaptic plasticity in hippocampus ［J］. J Shandong Univ Tradit Chin Med ， 2024 ， 48 （ 3 ）： 337 - 347 .

陈奇 . 中药药理研究方法学［M］. 3版 . 北京：人民卫生出版社， 2011 ： 18 - 19 .

CHEN Q . Methods in pharmacological research of traditional Chinese medicine ［M］. 3rd ed . Beijing ： People's Medical Publishing House ， 2011 ： 18 - 19 .

谭雪，高莉，任佳，等 . 类叶升麻苷对东莨菪碱致小鼠学习记忆障碍的改善作用［J］. 中国新药杂志， 2018 ， 27 （ 23 ）： 2812 - 2818 .

TAN X ， GAO L ， REN J ， et al . To improve the effect of acteoside on learning and memory impairment in mice induced by scopolamine ［J］. Chin J New Drugs ， 2018 ， 27 （ 23 ）： 2812 - 2818 .

BAJO R ， PUSIL S ， LÓPEZ M E ， et al . Scopolamine effects on functional brain connectivity：A pharmacological model of Alzheimer's disease ［J］. Sci Rep ， 2015 ， 5 ： 9748 .

MUHAMMAD T ， ALI T ， IKRAM M ， et al . Melatonin rescue oxidative stress-mediated neuroinflammation/neurodegeneration and memory impairment in scopolamine-induced amnesia mice model ［J］. J Neuroimmune Pharmacol ， 2019 ， 14 （ 2 ）： 278 - 294 .

RENTHAL W ， KUMAR A ， XIAO G ， et al . Genome-wide analysis of chromatin regulation by cocaine reveals a role for sirtuins ［J］. Neuron ， 2009 ， 62 （ 3 ）： 335 - 348 .

ESKANDARIAN H A ， IMPENS F ， NAHORI M A ， et al . A role for SIRT2-dependent histone H3K18 deacetylation in bacterial infection ［J］. Science ， 2013 ， 341 （ 6145 ）： 1238858 .

DIAZ-PERDIGON T ， BELLOCH F B ， RICOBARAZA A ， et al . Early sirtuin 2 inhibition prevents age-related cognitive decline in a senescence-accelerated mouse model ［J］. Neuropsychopharmacology ， 2020 ， 45 （ 2 ）： 347 - 357 .

WANG G ， LI S ， GILBERT J ， et al . Crucial roles for SIRT2 and AMPA receptor acetylation in synaptic plasticity and memory ［J］. Cell Rep ， 2017 ， 20 （ 6 ）： 1335 - 1347 .

HSIEH H ， BOEHM J ， SATO C ， et al . AMPAR removal underlies Abeta-induced synaptic depression and dendritic spine loss ［J］. Neuron ， 2006 ， 52 （ 5 ）： 831 - 843 .

STRUHL K . Histone acetylation and transcriptional regulatory mechanisms ［J］. Genes Dev ， 1998 ， 12 （ 5 ）： 599 - 606 .

POLLARD M ， VARIN C ， HRUPKA B ， et al . Synaptic transmission changes in fear memory circuits underlie key features of an animal model of schizophrenia ［J］. Behav Brain Res ， 2012 ， 227 （ 1 ）： 184 - 193 .

PICK J E ， KHATRI L ， SATHLER M F ， et al . mGluR long-term depression regulates GluA2 association with COPⅡ vesicles and exit from the endoplasmic reticulum ［J］. EMBO J ， 2017 ， 36 （ 2 ）： 232 - 244 .

SHEPHERD J D ， HUGANIR R L . The cell biology of synaptic plasticity：AMPA receptor trafficking ［J］. Annu Rev Cell Dev Biol ， 2007 ， 23 ： 613 - 643 .

CARON C ， BOYAULT C ， KHOCHBIN S . Regulatory cross-talk between lysine acetylation and ubiquitination：Role in the control of protein stability ［J］. Bioessays ， 2005 ， 27 （ 4 ）： 408 - 415 .

ZHANG W ， GU G J ， ZHANG Q ， et al . NSCs promote hippocampal neurogenesis， metabolic changes and synaptogenesis in APP/PS1 transgenic mice ［J］. Hippocampus ， 2017 ， 27 （ 12 ）： 1250 - 1263 .

NISSEN K B ， HAUGAARD-KEDSTRÖM L M ， WILBEK T S ， et al . Targeting protein-protein interactions with trimeric ligands：High affinity inhibitors of the MAGUK protein family ［J］. PLoS One ， 2015 ， 10 （ 2 ）： e0117668 .

SANDELIUS Å ， PORTELIUS E ， KÄLLÉN Å ， et al . Elevated CSF GAP-43 is Alzheimer's disease specific and associated with tau and amyloid pathology ［J］. Alzheimers Dement ， 2019 ， 15 （ 1 ）： 55 - 64 .

AIGNER L ， ARBER S ， KAPFHAMMER J P ， et al . Over expression of the neural growth-associated protein GAP-43 induces nerve sprouting in the adult nervous system of transgenic mice ［J］. Cell ， 1995 ， 83 （ 2 ）： 269 - 278 .

LEE H K ， BARBAROSIE M ， KAMEYAMA K ， et al . Regulation of distinct AMPA receptor phosphorylation sites during bidirectional synaptic plasticity ［J］. Nature ， 2000 ， 405 （ 6789 ）： 955 - 959 .

KANDEL E R . The molecular biology of memory：cAMP， PKA， CRE， CREB-1， CREB-2， and CPEB ［J］. Mol Brain ， 2012 ， 5 ： 14 .

MORENO-JIMÉNEZ E P ， FLOR-GARCÍA M ， TERREROS-RONCAL J ， et al . Adult hippocampal neurogenesis is abundant in neurologically healthy subjects and drops sharply in patients with Alzheimer's disease ［J］. Nat Med ， 2019 ， 25 （ 4 ）： 554 - 560 .

BRILEY D ， GHIRARDI V ， WOLTJER R ， et al . Preserved neurogenesis in non-demented individuals with AD neuropathology ［J］. Sci Rep ， 2016 ， 6 ： 27812 .

PEREIRA-CAIXETA A R ， GUARNIERI L O ， MEDEIROS D C ， et al . Inhibiting constitutive neurogenesis compromises long-term social recognition memory ［J］. Neurobiol Learn Mem ， 2018 ， 155 ： 92 - 103 .

ORTEGA-MARTÍNEZ S . A new perspective on the role of the CREB family of transcription factors in memory consolidation via adult hippocampal neurogenesis ［J］. Front Mol Neurosci ， 2015 ， 8 ： 46 .

ALTAREJOS J Y ， MONTMINY M . CREB and the CRTC co-activators：Sensors for hormonal and metabolic signals ［J］. Nat Rev Mol Cell Biol ， 2011 ， 12 （ 3 ）： 141 - 151 .

SHANWARE N P ， ZHAN L ， HUTCHINSON J A ， et al . Conserved and distinct modes of CREB/ATF transcription factor regulation by PP2A/B56gamma and genotoxic stress ［J］. PLoS One ， 2010 ， 5 （ 8 ）： e12173 .

DASGUPTA D ， MAHADEV BHAT S ， PRICE A L ， et al . Molecular mechanisms underlying TNF- α -induced mitochondrial biogenesis in human airway smooth muscle ［J］. Int J Mol Sci ， 2023 ， doi： 10.3390/ijms24065788 http://dx.doi.org/10.3390/ijms24065788 .

CHEN Y ， MARKOV N ， GIGON L ， et al . The BK channel limits the pro-inflammatory activity of macrophages ［J］. Cells ， 2024 ， 13 （ 4 ）： 322 .

ZHANG H ， XIE X H ， XU S X ， et al . Oligodendrocyte-derived exosomes-containing SIRT2 ameliorates depressi ve-like behaviors and restores hippocampal neurogenesis and synaptic plasticity via the Akt/GSK-3 β pathway in depressed mice ［J］. CNS Neurosci Ther ， 2024 ， 30 （ 3 ）： e14661 .

Views

162

下载量

CSCD

Alert me when the article has been cited

提交

Tools

Publicity Resources

Suanzaoren Tang Regulates SP1/SK1/S1PR1 Signaling Pathway to Reduce Hippocampal Neuroinflammation and Improve Synaptic Plasticity in Rat Model of Depression

Mechanism of Tibetan Medicine Sanwei Doukoutang to Improve Cognitive Dysfunction in 5×FAD Mice Based on Wnt/β-catenin Signaling Pathway

Hei Xiaoyaosan Affects Synaptic Plasticity of Hippocampal Neurons in APP/PS1 Double Transgenic Mice of AD via cAMP/PKA/NMDAR Signaling Pathway

Effect of Huangjingwan on Hippocampal Autophagy in Mouse Model of Learning and Memory Impairments

Wenyang Jieyu Prescription Regulates Hippocampal Neuron Apoptosis and Improves Synaptic Plasticity in Depressed Mice via BDNF/Akt/mTOR Pathway

Related Author

FENG Jianyu

WANG Wenhua

WANG Youwen

TAN Ying

TIAN Xusheng

LI Shuran

WANG Yaxin

SUN Jing

Related Institution

The First Clinical Medical College， Heilongjiang University of Chinese Medicine

Graduate School，Heilongjiang University of Chinese Medicine

School of Pharmacy， Minzu University of China

State Key Laboratory for Quality Ensurance and Sustainable Use of Dao-di Herbs

Institute of Chinese Materia Medica，China Academy of Chinese Medical Sciences

AI脑图

AI问答

Postal code：100700
Tel：010-84076882 Email：syfjx_2010@188.com
Technical support is provided by Beijing Founder electronics co., LTD 京ICP备11006657号-10 京公网安备11010802024621
It is recommended to read the content of this site in Chrome&IE9+. Please switch to extreme mode in browser 360.
Cookies We use cookies to help provide and enhance our service and tailor content. By continuing, you agree to the use of cookies.

⁰