基于MAPK/NF-<italic style="font-style: italic">κ</italic>B信号通路探讨甘麦大枣汤对乳腺癌相关抑郁症的治疗作用及机制

刘杰源; 王艳丽; 牛德莲; 李梦婷; 董李晋川; 刘新民; 侯红平; 张广平; 陈颖; 彭博

doi:10.13422/j.cnki.syfjx.20242122

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基于MAPK/NF-κB信号通路探讨甘麦大枣汤对乳腺癌相关抑郁症的治疗作用及机制

抗肿瘤研究 | 更新时间：2025-05-28

- 基于MAPK/NF-κB信号通路探讨甘麦大枣汤对乳腺癌相关抑郁症的治疗作用及机制
- Ganmai Dazao Tang Treats Breast Cancer-related Depression via MAPK/NF-κB Signling Pathway
- 中国实验方剂学杂志 2024年30卷第23期页码：170-178
- 作者机构：
  
  1.中国中医科学院中药研究所，北京 100700
  2.宁波大学新药技术研究院，浙江宁波 315211
- 作者简介：
  
  刘杰源，在读硕士，从事中药抗乳腺癌的研究，E-mail：m15665760697@163.com
  陈颖，博士，研究员，从事中药神经药理学研究，E-mail：ychen@icmm.ac.cn
  彭博，博士，研究员，从事中药抗乳腺癌研究，E-mail：bpeng@icmm.ac.cn
- 基金信息：
  
  新疆维吾尔自治区重大科技专项(2023A02010-3);中央级公益性科研院所基本科研业务费专项(ZXKT23012);国家自然科学基金项目(82074103)
- DOI：10.13422/j.cnki.syfjx.20242122
  中图分类号： R2-0;R22;R2-031;R737.9;R285.5
- 收稿：2024-07-12，
  
  网络出版：2024-09-09，
  
  纸质出版：2024-12-05
- 稿件说明：
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刘杰源,王艳丽,牛德莲等.基于MAPK/NF-κB信号通路探讨甘麦大枣汤对乳腺癌相关抑郁症的治疗作用及机制[J].中国实验方剂学杂志,2024,30(23):170-178.

LIU Jieyuan,WANG Yanli,NIU Delian,et al.Ganmai Dazao Tang Treats Breast Cancer-related Depression via MAPK/NF-κB Signling Pathway[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2024,30(23):170-178.
刘杰源,王艳丽,牛德莲等.基于MAPK/NF-κB信号通路探讨甘麦大枣汤对乳腺癌相关抑郁症的治疗作用及机制[J].中国实验方剂学杂志,2024,30(23):170-178. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20242122.

LIU Jieyuan,WANG Yanli,NIU Delian,et al.Ganmai Dazao Tang Treats Breast Cancer-related Depression via MAPK/NF-κB Signling Pathway[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2024,30(23):170-178. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20242122.

摘要

目的

观察甘麦大枣汤对乳腺癌相关抑郁的抗抑郁作用，并从丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/核转录因子-

B（NF-

B）通路探讨其调控免疫炎症及神经递质的作用机制。

方法

BALB/c小鼠随机分为正常组、模型组、氟西汀组（氟西汀5 mg·kg

-1

·d

-1

）、甘麦大枣汤低（20 g·kg

-1

）、高（40 g·kg

-1

）剂量组，每组10只。建立小鼠乳腺癌4T1原位移植瘤诱导小鼠抑郁样行为模型，通过悬尾实验和强迫游泳实验评价小鼠抑郁样行为；实时荧光定量聚合酶链式反应（Real-time PCR）检测大脑皮层中白细胞介素（IL）-17A、叉头框蛋白P3（FoxP3）、IL-1

、IL-6、肿瘤坏死因子-

（TNF-

）mRNA表达；流式细胞术检测脾和胸腺免疫细胞亚群比例；液相色谱-质谱联用技术（HPLC-MS）/MS检测大脑皮层内神经递质含量；蛋白免疫印迹法（Western blot）检测MAPK和NF-

B通路活化。

结果

与模型组比较，甘麦大枣汤40 g·kg

-1

连续给药4周能明显降低乳腺癌荷瘤动物悬尾和强迫游泳不动时间（

0.05）；IL-1

、IL-17A、TNF-

mRNA表达水平明显降低（

0.05）；T细胞、CD4

T细胞、B细胞、辅助性T细胞17（Th1

7）、调节性T细胞（Treg）比例升高，CD8

T细胞比例下降（

0.05）；5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）、犬尿氨酸（Kyn）含量与犬尿氨酸/色氨酸（Kyn/Trp）明显下降（

0.05），5-羟色胺（5-HT）含量增加；磷酸化细胞外信号调节激酶（p-ERK）、磷酸化p38 MAPK（p-p38 MAPK）、磷酸化NF-

B p65亚基（p-NF-

B p65）蛋白表达水平明显降低（

0.05）。

结论

甘麦大枣汤能够有效治疗肿瘤相关抑郁，其治疗机制与抑制大脑皮层p38 MAPK和ERK，MAPK途径介导的NF-

B信号通路的激活，抑制脑内IL-1

、IL-17A、TNF-

等炎性因子表达，调节脑内5-HT代谢和Kyn/Trp平衡，增加脑内5-HT含量，改善神经炎症有关。

Abstract

Objective

To investigate the therapeutic effect of Ganmai Dazao Tang on breast cancer-related depression and explore the mechanism of the decoction in regulating immune inflammation and neurotransmitters via the mitogen-activated protein kinase （MAPK）/nuclear factor-

B （NF-

B） pathway.

Method

BALB/c mice were randomized into control， model， fluoxetine （5 mg·kg

-1

·d

-1

）， and low- and high-dose （crude drug 20 and 40 g·kg

-1

， respectively） Ganmai Dazao Tang groups （

=10）. The mouse model of 4T1 orthotopic transplantation-induced breast cancer-related depression-like behavior was established. The depression-like behavior of mice was assessed by the tail suspension test and the forced swimming test. RT-qPCR was employed to determine the mRNA levels of interleukin （IL）-17A， forkhead box P3 （FoxP3），IL-1

， IL-6， and tumor necrosis factor-

（TNF-

） in the cerebral cortex. Flow cytometry was employed to measure the proportions of immune cell subsets in the spleen and thymus. HPLC-MS/MS was employed to measure neurotransmitter levels in the cerebral cortex. Western blotting was employed to detect the activation of the MAPK/NF-

B pathway.

Result

Compared with the model group， administration of Ganm

ai Dazao Tang at a dose of 40 g crude drug·kg

-1

continuously for 4 weeks shortened the immobility time of modeled mice in the tail suspension and forced swimming tests （

0.05）， down-regulated the mRNA levels of IL-1

， IL-17A， and TNF-

（

0.05）， increased the proportions of T cells， CD4

T cells， B cells， helper T 17 （Th17） cells， and regulatory T （Treg） cells， and reduced the proportion of CD8

T cells （

0.05）. Furthermore， it lowered the levels of 5-hydroxyindoleacetic acid （5-HIAA） and kynurenine （Kyn）， decreased the kynurenine/tryptophan （Kyn/Trp） ratio （

0.05）， increased the content of 5-hydroxytryptamine （5-HT）， and down-regulated the protein levels of phosphorylated extracellular signal-regulated kinase （p-ERK）， phosphorylated p38 MAPK， and phosphorylated nuclear factor-

B p65 （

0.05）.

Conclusion

Ganmai Dazao Tang can down-regulate the expression of inflammatory cytokines such as IL-1

， IL-17A， and TNF-

， restore 5-HT metabolism and Kyn/Trp balance， increase the 5-HT content， and reduce the activation of p38 MAPK， ERK， and the MAPK-mediated NF-

B signaling pathway to reduce neuroinflammation in the treatment of cancer-related depression.

关键词

Keywords

references

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DOI：10.13422/j.cnki.syfjx.20242122

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