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Jianpi Xiaoaifang reguliert die iNOS-ARG1-Achse zur Induktion mitochondrialer Funktionsstörung und Hemmung des Fortschreitens von Kolonkarzinomen

  • role： First author第一作者
  • Affiliation：

    Hunan University of Chinese Medicine， Hunan Provincial Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Changsha 410006， China

  • Email：luoxing1213666@163.com
  • Introduction：罗星，主治医师，从事中西医结合防治结直肠癌研究，E-mail：luoxing1213666@163.com
LUO Xing1,  
  • Affiliation：

    Institute of Oncology， Hunan Academy of Chinese Medicine， Changsha 410013， China

PAN Bo2,  
  • Affiliation：

    Institute of Oncology， Hunan Academy of Chinese Medicine， Changsha 410013， China

FU Jianfeng2,  
  • Affiliation：

    Hunan University of Chinese Medicine， Hunan Provincial Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Changsha 410006， China

HUANG Jia1,  
  • role： Corresponding author通信作者
  • Affiliation：

    Institute of Oncology， Hunan Academy of Chinese Medicine， Changsha 410013， China

  • Email：pengwei120120@163.com
  • Introduction：彭巍，副主任医师，从事中西医结合防治恶性肿瘤研究，E-mail： pengwei120120@163.com
PENG Wei2*,  
  • role： Corresponding author通信作者
  • Affiliation：

    Hunan University of Chinese Medicine， Hunan Provincial Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Changsha 410006， China

  • Email：liufang66886@163.com
  • Introduction：刘芳，主任医师，从事中西医结合防治恶性肿瘤研究，E-mail： liufang66886@163.com； *
LIU Fang1*

Resümee

Ziel ist die Erforschung des Wirkmechanismus der Jianpi Xiaoaifang-Formel, die die induzierbare Stickstoffmonoxid-Synthase-Arginase 1 (iNOS-ARG1) Stoffwechselachse reguliert, um eine mittels mitochondrialer reaktiver Sauerstoffspezies (mito-ROS) vermittelte mitochondriale Struktur- und Funktionsstörung zu induzieren und dadurch das Fortschreiten von Kolonkarzinomen zu hemmen. Ein Modell zur Störung des Arginin-Metabolismus in menschlichen Kolonkarzinomzellen HCT116 wurde durch die gemeinsame Behandlung mit rekombinantem humanem Interferon-γ (IFN-γ, 10 μg·L⁻¹) und N-(ω)-Hydroxy-L-Arginin (Nor-NOHA, 200 μmol·L⁻¹) für 24 Stunden aufgebaut, gefolgt von Interventionen mit 5 %, 10 % und 20 % Jianpi Xiaoaifang enthaltendem Arzneimittelserum. Die Zellproliferation wurde mit dem Zellzähl-Kit 8 (CCK-8), EdU-Färbung und Klonbildungstest nachgewiesen; Invasion und Migration wurden mit Transwell-Kammern und Wundheilungstest bewertet; das mitochondriale Membranpotenzial und ROS-Level wurden mit JC-1- und MitoSOX-Färbung bestimmt; die mitochondriale Ultrastruktur wurde mittels Transmissionselektronenmikroskopie (TEM) beobachtet; die Expression der Proteine iNOS, ARG1, MFN2 und DRP1 wurde mittels Western Blot und Immunfluoreszenzanalyse durchgeführt; die Level von L-Arginin, Citrullin und Harnstoff wurden kolorimetrisch und mittels ELISA bestimmt. Im Vergleich zur Kontrollgruppe zeigte die Modellgruppe eine signifikante Hochregulierung von iNOS, Herunterregulierung von ARG1, Abnahme von ARG1-iNOS, verringerte Gehalte an L-Arginin und Harnstoff sowie erhöhte Citrullinwerte (P<0,05); gleichzeitig war die Anhäufung von mito-ROS signifikant erhöht, das JC-1 Rot/Grün-Verhältnis vermindert, es traten mitochondriale Schwellungen und Kristabrüche auf, was darauf hinweist, dass ein metabolischer Ungleichgewicht mitochondriale Schäden verursachen kann. Im Vergleich zur Modellgruppe senkten alle Dosierungen von Jianpi Xiaoaifang die ARG1/iNOS weiter ab, erhöhten die Anhäufung von Stickstoffmonoxid (NO) und reaktiven Stickstoffspezies, verringerten zusätzlich die L-Arginin- und Harnstofflevel und erhöhten signifikant das Citrullin (P<0,01); die EdU-Positivrate, Klonbildungsrate, Wundheilungsrate und Anzahl der Transwell-durchdringenden Zellen nahmen mit steigender Konzentration der Arzneimittelserumsignifikant ab (P<0,01); der mito-ROS-Level stieg, das JC-1 Rot/Grün-Verhältnis sank weiter. TEM zeigte eine verstärkte mitochondriale Schwellung und Vakuolisierung, eine Herunterregulierung des MFN2-Proteins und eine Hochregulierung von DRP1 (P<0,01) in dosisabhängiger Weise. Fazit: Die Jianpi Xiaoaifang-Formel kann auf der Grundlage eines gestörten Arginin-Stoffwechsels den NO-vermittelten oxidativen und nitrosativen Stress weiter aktivieren, die Akkumulation mitochondrialer ROS, Membranpotentialkollaps und Dynamikunbalance induzieren, die Proliferation und Migration von Kolonkarzinomzellen hemmen und so einen synergistischen "Metabolismus-Mitochondrien"-gerichteten Anti-Krebs-Mechanismus offenlegen.

Schlüsselwort

Jianpi Xiaoaifang;kolorektales Karzinom;induzierbare Stickstoffmonoxid-Synthase-Arginase 1 (iNOS-ARG1);Arginin-Stoffwechsel;mitochondriale Dysfunktion

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