Regulating PI3K/Akt Signaling Pathway by Traditional Chinese Medicine to Improve Cognitive Impairment： A Review

LIU Feifei; ZHONG Yan; CHEN Liping; CHANG Xiwen; LI Wenbing; WANG Rong

doi:10.13422/j.cnki.syfjx.20232141

您当前的位置：

首页 >

文章列表页 >

Regulating PI3K/Akt Signaling Pathway by Traditional Chinese Medicine to Improve Cognitive Impairment： A Review

更新时间：2024-03-04

- Regulating PI3K/Akt Signaling Pathway by Traditional Chinese Medicine to Improve Cognitive Impairment： A Review
  增强出版
- Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae Vol. 30, Issue 7, Pages: 281-289(2024)
- 作者机构：
  
  1.甘肃中医药大学，兰州 730000
  2.中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院，兰州 730050
- 作者简介：
- 基金信息：
- DOI：10.13422/j.cnki.syfjx.20232141
  CLC： R2-0;R33;G353.11;R587.1
- Received：24 September 2023，
  
  Published Online：21 December 2023，
  
  Published：05 April 2024
- 稿件说明：
移动端阅览
刘菲菲,钟艳,陈丽萍等.中药调控PI3K/Akt信号通路改善认知障碍的研究进展[J].中国实验方剂学杂志,2024,30(07):281-289.

LIU Feifei,ZHONG Yan,CHEN Liping,et al.Regulating PI3K/Akt Signaling Pathway by Traditional Chinese Medicine to Improve Cognitive Impairment： A Review[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2024,30(07):281-289.
刘菲菲,钟艳,陈丽萍等.中药调控PI3K/Akt信号通路改善认知障碍的研究进展[J].中国实验方剂学杂志,2024,30(07):281-289. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20232141.

LIU Feifei,ZHONG Yan,CHEN Liping,et al.Regulating PI3K/Akt Signaling Pathway by Traditional Chinese Medicine to Improve Cognitive Impairment： A Review[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2024,30(07):281-289. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20232141.

摘要

认知障碍是指大脑的海马、皮层等部位出现异常，表现为学习、记忆、注意力等认知能力下降。随着人们的工作压力和不良生活习惯的愈发严重，认知障碍发生率越来越高，严重影响人们的正常生活。目前改善认知障碍的西药存在胃肠道反应和锥体外系反应等不良反应。因此，开发一种不良反应相对较小的药物具有重要意义。中药发挥药效作用具有“多成分、多途径、多靶点”的特点，不良反应发生率相对较小。研究表明认知障碍发病原因与大脑皮层和海马体神经元氧化应激反应、炎症反应、凋亡、自噬等过程密切相关。磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信号通路是一条在传导细胞内外信号方面起重要作用的传导通路，在调节细胞炎症、凋亡、自噬等方面发挥着重要作用。中药单体、中药提取物、中药复方通过调控PI3K/Akt信号通路发挥抗炎、抗氧化、抗凋亡、调节自噬等作用，达到改善认知障碍的目的。该篇综述先总结PI3K/Akt信号通路的组成与调控过程，后论述其通过改善神经元氧化应激、炎症反应、凋亡与自噬等过程而改善认知障碍的研究进展，最后对近年来中药单体、中药提取物、中药复方调控该信号通路改善认知障碍的研究现状进行总结，为后期认知障碍相关中药新药的研究提供理论依据。

Abstract

Cognitive impairment refers to the abnormality of the hippocampus， cortex and other parts of the brain， which is manifested by the decline of cognitive abilities such as learning， memory and attention. With the increase in people's work pressure and bad living habits， the incidence of cognitive impairment is getting higher and higher， which seriously affects people's normal life. However， there are adverse reactions such as gastrointestinal reactions and extrapyramidal reactions in Western drug treatment for cognitive impairment. Therefore， the development of a drug with relatively minimal adverse reactions is of great significance. Traditional Chinese medicine （TCM） has the characteristics of "multi-component， multi-pathway and multi-target"， and the incidence of adverse reactions is relatively low. Studies have shown that the pathogenesis of cognitive impairment is closely related to oxidative stress， inflammation， apoptosis， autophagy and other processes of neurons in the cerebral cortex and hippocampus. Phosphatidylinositol 3-kinase （PI3K）-protein kinase B （Akt） signal pathway plays an important role in the transmission of intracellular and intracellular signals， and in the regulation of cellular inflammation， apoptosis， autophagy， etc. TCM monomers， TCM extracts， and TCM compounds exert anti-inflammatory， antioxidant， anti-apoptotic and autophagy regulation effects by regulating the PI3K/Akt signaling pathway to improve cognitive impairment. This review first summarized the composition and regulatory process of the PI3K/Akt signaling pathway， and then discussed the research progress on the improvement of cognitive impairment through the improvement of oxidative stress， inflammation， apoptosis and autophagy of neurons. Finally， the recent research status of the regulation of this signaling pathway by TCM extracts， TCM monomers and TCM compounds to improve cognitive impairment was summarized. This study provides a theoretical basis for the future study of new TCM related to cognitive impairment.

关键词

Keywords

references

LYU F ， WU D ， WEI C ， et al . Vascular cognitive impairment and dementia in type 2 diabetes mellitus： An overview ［J］. Life Sci ， 2020 ， 254 ： 117771 .

李泽阳，张洋铭，马腾，等 . 神经血管损伤介导2型糖尿病轻度认知障碍的研究进展［J］. 神经解剖学杂志， 2022 ， 38 （ 4 ）： 471 - 475 .

赖克道，李冬梅，韦桂宁，等 . 基于CREB/BDNF通路探讨鸡血藤总黄酮对抑郁大鼠海马神经可塑性的影响［J］. 中国实验方剂学杂志， 2022 ， 28 （ 5 ）： 55 - 61 .

RAZANI E ， POURBAGHERI S A ， SAFAROGHLI A A ， et al . The PI3K/Akt signaling axis in Alzheimer's disease：A valuable target to stimulate or suppress？［J］. Cell Stress Chaperones ， 2021 ， 26 （ 6 ）： 871 - 887 .

LI L F ， GAO Y ， XU Y ， et al . Praeruptorin C alleviates cognitive impairment in type 2 diabetic mice through restoring PI3K/Akt/GSK3 β pathway ［J］. Phytother Res ， 2023 ， 37 （ 10 ）： 4838 - 4850 .

姚思成，孙宇，张锡玮，等 . 中医药治疗糖尿病周围神经病变相关信号通路的研究进展［J］. 中国实验方剂学杂志， 2023 ， 29 （ 9 ）： 261 - 267 .

李华，王捷虹 . PI3K/Akt通路调控结直肠癌机制及中医药治疗研究进展［J］. 中国实验方剂学杂志， 2023 ， 29 （ 13 ）： 254 - 263 .

MATOS L V D ， VOLOVAT S ， DEBIASI M ， et al . Unfolding the role of the PI3K/Akt/mTOR pathway in male breast cancer：A pragmatic appraisal ［J］. The Breast ， 2023 ， 72 ： 103576 .

CHEN K ， LI Y ， ZHANG X ， et al . The role of the PI3K/Akt signalling pathway in the corneal epithelium： Recent updates ［J］. Cell Death Dis ， 2022 ， 13 （ 5 ）： 513 .

LIN J ， NIU Z ， XUE Y ， et al . Chronic vitamin D 3 supplementation alleviates cognition impairment via inhibition of oxidative stress regulated by PI3K/Akt/Nrf2 in APP/PS1 transgenic mice ［J］. Neurosci Lett ， 2022 ， 783 ： 136725 .

孔海军，李新龙，王凤华，等 . 运动预适应介导氧化应激调控PI3K/Akt和Nrf2/HO-1通路对大鼠认知和学习障碍的影响［J］. 康复学报， 2023 ， 33 （ 3 ）： 231 - 240 .

王莹 . 人参茎叶总皂苷及Re对小鼠学习和记忆能力的改善作用［D］. 长春：吉林农业大学， 2021 .

PENG W ， LU W ， JIANG X ， et al . Current progress on neuroinflammation-mediated postoperative cognitive dysfunction：An update ［J］. Curr Mol Med ， 2023 ， 23 （ 10 ）： 1077 - 1086 .

VANHAESEBROECK B ， GUILLERMET-GUIBERT J ， GRAUPERA M ， et al . The emerging mechanisms of isoform-specific PI3K signalling ［J］. Nat Rev Mol Cell Biol ， 2010 ， 11 （ 5 ）： 329 - 341 .

XUE W ， LI Y ， ZHANG M . Pristimerin inhibits neuronal inflammation and protects cognitive function in mice with sepsis-induced brain injuries by regulating PI3K/Akt signalling ［J］. Pharm Biol ， 2021 ， 59 （ 1 ）： 1351 - 1358 .

HAN X ， CHENG X ， XU J ， et al . Activation of TREM2 attenuates neuroinflammation via PI3K/Akt signaling pathway to improve postoperative cognitive dysfunction in mice ［J］. Neuropharmacology ， 2022 ， 219 ： 109231 .

ERÄSALO H ， LAAVOLA M ， HÄMÄLÄINEN M ， et al . PI3K inhibitors LY294002 and IC87114 reduce inflammation in carrageenan-induced paw oedema and down-regulate inflammatory gene expression in activated macrophages ［J］. Basic Clin Pharmacol Toxicol ， 2015 ， 116 （ 1 ）： 53 - 61 .

李义春，王惠，王明龙，等 . 基于PI3K/Akt信号通路探讨四逆汤治疗术后认知障碍的机制［J］. 世界中医药， 2021 ， 16 （ 8 ）： 1274 - 1278 .

牛聪，田伟千 . 细胞自噬在认知功能障碍机制中的研究进展［J］. 临床麻醉学杂志， 2021 ， 37 （ 8 ）： 875 - 878 .

CAO Y ， YANG Y ， WU H ， et al . Stem-leaf saponins from Panax notoginseng counteract aberrant autophagy and apoptosis in hippocampal neurons of mice with cognitive impairment induced by sleep deprivation ［J］. J Ginseng Res ， 2020 ， 44 （ 3 ）： 442 - 452 .

谢云帆，刘咪，田毅 . 七氟烷对海马神经元凋亡相关信号通路影响的研究进展［J］. 天津医药， 2022 ， 50 （ 8 ）： 892 - 896 .

崔巍 . 经典名方补阳还五汤调节PI3K/Akt信号通路防治糖尿病脑病的机制研究［D］. 长春：长春中医药大学， 2022 .

王宇，周维金，王海军，等 . 血管性认知障碍的研究进展［J］. 按摩与康复医学， 2018 ， 9 （ 14 ）： 88 - 90 .

KATSEL P ， FAM P ， TAN W ， et al . Engagement of vascular early response genes typifies mild cognitive impairment ［J］. Alzheimers Dement ， 2022 ， 18 （ 7 ）： 1357 - 1369 .

李贞燕，陈敏，戴日蕾，等 . PI3K和Akt在心血管疾病中的作用［J］. 基础医学与临床， 2019 ， 39 （ 8 ）： 1200 - 1204 .

张伟，刘向哲，韩红艳，等 . 健脾补肾活血方含药血清调控PI3K/Akt信号通路影响大鼠内皮祖细胞功能的机制［J］. 世界科学技术—中医药现代化， 2023 ， 25 （ 1 ）： 227 - 234 .

SHU Y ， ZHANG H ， KANG T ， et al . PI3K/Akt signal pathway involved in the cognitive impairment caused by chronic cerebral hypoperfusion in rats ［J］. PLoS One ， 2013 ， 8 （ 12 ）： e81901 .

袁有才 . 新加葛根芩连汤对糖尿病认知障碍大鼠海马微血管损伤及PI3K/Akt/CREB信号通路的作用机制研究［D］. 成都：成都中医药大学， 2015 .

WANG Y ， HU H ， LIU X ， et al . Hypoglycemic medicines in the treatment of Alzheimer's disease： Pathophysiological links between AD and glucose metabolism ［J］. Front Pharmacol ， 2023 ， 14 ： 1138499 .

田春艳，罗强，王丹，等 . 血糖升高通过PI3K/Akt/mTOR通路促进自噬加重大鼠脑缺血再灌注介导的海马组织损伤［J］. 临床和实验医学杂志， 2022 ， 21 （ 18 ）： 1905 - 1909 .

SHANG J ， CHE S ， ZHU M . Oleuropein improves cognitive dysfunction and neuroinflammation in diabetic rats through the PI3K/Akt/mTOR pathway ［J］. Appl Bionics Biomech ， 2022 ， 2022 ： 5892463 .

QIU H ， LIU X . Echinacoside improves cognitive impairment by inhibiting A β deposition through the PI3K/Akt/Nrf2/PPAR γ signaling pathways in APP/PS1 mice ［J］. Mol Neurobiol ， 2022 ， 59 （ 8 ）： 4987 - 4999 .

WANG X ， ZHAO L . Calycosin ameliorates diabetes-induced cognitive impairments in rats by reducing oxidative stress via the PI3K/Akt/GSK-3 β signaling pathway ［J］. Biochem Biophys Res Commun ， 2016 ， 473 （ 2 ）： 428 - 434 .

DENG Y ， ZHANG X ， CHEN F ， et al . HO-1 mediated by PI3K/Akt/Nrf2 signaling pathway is involved in -epigallocatechin-3-gallate-rescueing impaired cognitive function induced by chronic cerebral hypoperfusion in rat model ［J］. Exp Aging Res ， 2022 ， 48 （ 5 ）： 428 - 443 .

王亿龙，刘青峰 . 枸杞多糖对大鼠放射性脑损伤海马神经元凋亡的保护作用及其对PI3K/Akt/mTOR信号通路影响［J］. 中国公共卫生， 2019 ， 35 （ 8 ）： 1043 - 1045 .

YAN T ， NIAN T ， WU B ， et al . Okra polysaccharides can reverse the metabolic disorder induced by high-fat diet and cognitive function injury in A β 1-42 mice ［J］. Exp Gerontol ， 2020 ， 130 ： 110802 .

WAN L ， ZHANG Q ， LUO H ， et al . Codonopsis pilosula polysaccharide attenuates A β toxicity and cognitive defects in APP/PS1 mice ［J］. Aging （Albany NY）， 2020 ， 12 （ 13 ）： 13422 - 13436 .

QIN X ， HUA J ， LIN S J ， et al . Astragalus polysaccharide alleviates cognitive impairment and β -amyloid accumulation in APP/PS1 mice via Nrf2 pathway ［J］. Biochem Biophys Res Commun ， 2020 ， 531 （ 3 ）： 431 - 437 .

HUANG B ， HU X ， HU J ， et al . Betaine alleviates cognitive deficits in diabetic rats via PI3K/Akt signaling pathway regulation ［J］. Dement Geriatr Cogn Disord ， 2020 ， 49 （ 3 ）： 270 - 278 .

WANG B N ， WU C B ， CHEN Z M ， et al . DL -3- n -butylphthalide ameliorates diabetes-associated cognitive decline by enhancing PI3K/Akt signaling and suppressing oxidative stress ［J］. Acta Pharmacol Sin ， 2021 ， 42 （ 3 ）： 347 - 360 .

邱明月，罗焱，李绍合，等 . 青蒿素经PI3K/Akt通路改善突触可塑性减轻糖尿病小鼠认知障碍（英文）［J］. 生物化学与生物物理进展， 2022 ， 49 （ 8 ）： 1530 - 1542 .

郝宏铮，王爱平，王丽，等 . 基于IRS-1/PI3K/Akt通路探讨葛根素对糖尿病大鼠认知功能障碍的保护作用［J］. 中国药师， 2019 ， 22 （ 7 ）： 1220 - 1226 .

许海琦，薛成辉，米娜，等 . 丁苯酞通过PI3K/Akt信号通路对糖尿病小鼠空间学习记忆能力的影响［J］. 国际药学研究杂志， 2020 ， 47 （ 10 ）： 850 - 856 .

FU C ， WU Y ， LIU S ， et al . Rehmannioside A improves cognitive impairment and alleviates ferroptosis via activating PI3K/Akt/Nrf2 and SLC7A11/GPX4 signaling pathway after ischemia ［J］. J Ethnopharmacol ， 2022 ， 289 ： 115021 .

ZHANG Y ， ZHANG Z ， WANG H ， et al . Neuroprotective effect of ginsenoside Rg 1 prevents cognitive impairment induced by isoflurane anesthesia in aged rats via antioxidant，anti-inflammatory and anti-apoptotic effects mediated by the PI3K/Akt/GSK-3 β pathway ［J］. Mol Med Rep ， 2016 ， 14 （ 3 ）： 2778 - 2784 .

LIU Q ， ZHANG J ， XIAO C ， et al . Akebia saponin D protects hippocampal neurogenesis from microglia-mediated inflammation and ameliorates depressive-like behaviors and cognitive impairment in mice through the PI3K-Akt pathway ［J］. Front Pharmacol ， 2022 ， 13 ： 927419 .

王雪花 . 红景天苷通过PI3K/Akt/GSK-3 β 信号通路对糖尿病小鼠海马神经元的保护作用［D］. 锦州：锦州医科大学， 2022 .

LI Z H ， CHENG L ， WEN C ， et al . Activation of CNR1/PI3K/Akt pathway by Tanshinone Ⅱ A protects hippocampal neurons and ameliorates sleep deprivation-induced cognitive dysfunction in rats ［J］. Front Pharmacol ， 2022 ， 13 ： 823732 .

方毅，宋光捷，陈黎，等 . 丹参酮Ⅱ A 对阿尔茨海默症模型小鼠神经保护作用及对PI3K/Akt通路的影响［J］. 中国实验动物学报， 2021 ， 29 （ 4 ）： 499 - 505 .

QI Z ， XU Y ， LIANG Z ， et al . Baicalein alters PI3K/Akt/GSK3 β signaling pathway in rats with diabetes-associated cognitive deficits ［J］. Int J Clin Exp Med ， 2015 ， 8 （ 2 ）： 1993 - 2000 .

HUANG Q ， ZHANG C ， DONG S ， et al . Asafoetida exerts neuroprotective effect on oxidative stress induced apoptosis through PI3K/Akt/GSK3 β /Nrf2/HO-1 pathway ［J］. Chin Med ， 2022 ， 17 （ 1 ）： 83 .

詹杰 . 五鹤续断水煎液通过调节PI3K/Akt/GSK-3 β 信号通路改善AD模型大鼠认知功能障碍的机制研究［D］. 恩施：湖北民族大学， 2022 .

甘盼盼 . 基于IRS1/PI3K/Akt信号通路探讨当归六黄汤对2型糖尿病认知功能障碍小鼠的作用及机制［D］. 武汉：湖北中医药大学， 2022 .

高佳馨，王建波，薛亚楠，等 . 基于PI3K/Akt/GSK-3β信号通路探讨七味白术散对糖尿病脑病大鼠认知功能障碍的影响［J］. 中国实验方剂学杂志， 2024 ， 30 （ 3 ）： 10 - 17 .

屈相玲，朴春梅，熊成欢，等 . 参蓉补脑胶囊对老年痴呆模型小鼠学习记忆能力的改善作用及机制研究［J］. 中国药房， 2019 ， 30 （ 23 ）： 3221 - 3226 .

赵姝蓉 . 补脑赶毒方及其拆方对AD大鼠PI3K/Akt和MAPK信号通路的影响［D］. 恩施：湖北民族学院， 2018 .

李莹 . 基于PI3K/Akt/mTOR通路探讨补肾健脾开心方对AD大鼠自噬的干预［D］. 武汉：湖北中医药大学， 2022 .

张杰，周媛，马云枝，等 . 基于PI3K/Akt/mTOR通路探讨补肾通络方对血管性痴呆大鼠海马神经元突触可塑性的影响［J］. 中国实验方剂学杂志， 2021 ， 27 （ 18 ）： 25 - 31 .

LIN S Y ， WANG T Q ， XU L T ， et al . Qingxin Kaiqiao recipe improves cognitive performance，inhibits apoptosis， and reduces pathological deposits in APP/PS1 double transgenic mice via the PI3K/Akt pathway ［J］. Evid Based Complement Alternat Med ， 2020 ， 2020 ： 3019674 .

张颖，舒庆，刘家峰 . 基于PI3K/Akt信号通路探讨左归丸改善大鼠睡眠剥夺所致认知障碍的分子机制［J］. 临床医学研究与实践， 2021 ， 6 （ 34 ）： 6 - 9 .

陈业文 . 益肺宣肺降浊方对血管性痴呆大鼠PI3K/Akt信号通路的影响［D］. 南宁：广西中医药大学， 2020 .

高玲 . 基于PI3K/Akt信号通路探讨益髓解毒法对血管性痴呆大鼠作用机制的研究［D］. 长春：长春中医药大学， 2019 .

郭曼萍，施伟丽，赵俊男，等 . 蟠桃丸化裁方改善自发性高血压大鼠认知障碍的作用和可能机制研究［J］. 阿尔茨海默病及相关病， 2019 ， 2 （ 3 ）： 408 - 415 .

顾晓群 . 基于网络药理学探讨补肾益智方经PI3K/Akt/GSK3 β 信号通路干预轻度认知障碍小鼠的作用及机制［D］. 南京：南京中医药大学， 2020 .

ZHENG M ， LIU Z ， MANA L ， et al . Shenzhiling oral liquid protects the myelin sheath against Alzheimer's disease through the PI3K/Akt-mTOR pathway ［J］. J Ethnopharmacol ， 2021 ， 278 ： 114264 .

郭曼萍 . 益智清心颗粒对SHR血压及认知功能的干预作用及机制研究［D］. 北京：中国中医科学院， 2019 .

HUANG J ， XU Z ， CHEN H ， et al . Shen Qi Wan ameliorates learning and memory impairment induced by STZ in AD rats through PI3K/Akt pathway ［J］. Brain Sci ， 2022 ， 12 （ 6 ）： 758 .

YOO D Y ， JUNG S ， KANG J S ， et al . Isoflavone-Enriched Soybean leaves （Glycine Max） alleviate cognitive impairment induced by ovariectomy and modulate PI3K/Akt signaling in the hippocampus of C57BL6 mice ［J］. Nutrients ， 2022 ， 14 （ 22 ）： 4753 .

李晓，胡亦明，韦春昕，等 . 基于Wnt/ β -catenin信号通路探讨黑逍遥散对AD模型大鼠神经炎症的影响［J］. 中国实验方剂学杂志， 2022 ， 28 （ 11 ）： 33 - 41 .

郑前敏，徐平 . 认知功能相关的动物行为学实验研究进展［J］. 中国比较医学杂志， 2016 ， 26 （ 7 ）： 85 - 89 .

王松月，依香叫，李金诚，等 . 自发性2型糖尿病模型db/db小鼠生物学特性研究［J］. 中国中医基础医学杂志， 2019 ， 25 （ 7 ）： 909 - 912 .

李文颢，吴知凡，王凯，等 . 归脾汤合血府逐瘀汤加减治疗脑梗死后轻度认知障碍的临床疗效［J］. 中国实验方剂学杂志， 2022 ， 28 （ 2 ）： 147 - 153 .

Views

138

下载量

CSCD

Alert me when the article has been cited

提交

Tools

Publicity Resources

Mechanisms and Strategy of Traditional Chinese Medicine in Treatment of Ischemic Stroke： A Review

Traditional Chinese Medicine Regulates Metabolic Reprogramming to Treat Lung Cancer： A Review

Hei Xiaoyaosan Regulates TMA/FMO3/TMAO Metabolic Pathway to Inhibit Neuroinflammation and Improve Cognitive Impairment in APP/PS1 Mice

Regulation of Oxidative Stress by Traditional Chinese Medicine in Prevention and Treatment of Myocardial Ischemia-reperfusion Injury： A Review

Related Author

WENG Maodi

CHEN Qiuyan

WANG Kai

LUO Yun

SUN Xiaobo

WEN Xiaoli

CAI Fangyan

LIU Ling

Related Institution

Institute of Medicinal Plant Development， Chinese Academy of Medical Sciences

Guizhou University of Traditional Chinese Medicine

Jiangxi University of Chinese Medicine

Research Center for Differentiation and Development of Traditional Chinese Medicine Basic Theory， Jiangxi Province Key Laboratory of Traditional Chinese Medicine Etiopathogenisis， Jiangxi University of Chinese Medicine

Nanchang Medical College

AI脑图

AI问答

Postal code：100700
Tel：010-84076882 Email：syfjx_2010@188.com
Technical support is provided by Beijing Founder electronics co., LTD 京ICP备11006657号-10 京公网安备11010802024621
It is recommended to read the content of this site in Chrome&IE9+. Please switch to extreme mode in browser 360.
Cookies We use cookies to help provide and enhance our service and tailor content. By continuing, you agree to the use of cookies.

⁰