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基于网络药理学探讨参莲方治疗动脉粥样硬化性心血管病的作用及机制
Effect and Mechanism of Shenlian Formula in Treatment of Atherosclerotic Cardiovascular Disease Based on Network Pharmacology
- 中国实验方剂学杂志 2021年27卷第2期 页码：161-171
- 作者机构：
1.广东药科大学 中药学院，广州 510006
2.中国中医科学院 中药研究所，北京 100700
3.中国中医科学院 青蒿素研究中心，北京 100700
4.山西医科大学 药学院，太原 030001
- 作者简介：
瞿水清，在读硕士，从事中药药理心血管方向研究，E-mail：1272086206@qq.com
李玉洁，博士，研究员，博士生导师，从事中药药理心血管方向研究，E-mail：yjli@icmm.ac.cn
尹永芹，博士，教授，从事中药药理心血管方向研究，E-mail：yongqinyin@126.com
- 基金信息：国家自然科学基金面上项目(81673640);科技部中捷国际科技合作项目(2017-42-4);国家“重大新药创制”科技重大项目(2017ZX09301012002)
DOI：10.13422/j.cnki.syfjx.20202009
中图分类号： R2-0;R22;R285.5;R289纸质出版日期：2021-01-20，
网络出版日期：2020-08-21，
收稿日期：2020-06-28，
- 稿件说明：
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瞿水清,陈利娜,杨婷等.基于网络药理学探讨参莲方治疗动脉粥样硬化性心血管病的作用及机制[J].中国实验方剂学杂志,2021,27(02):161-171.
QU Shui-qing,CHEN Li-na,YANG Ting,et al.Effect and Mechanism of Shenlian Formula in Treatment of Atherosclerotic Cardiovascular Disease Based on Network Pharmacology[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2021,27(02):161-171.
瞿水清,陈利娜,杨婷等.基于网络药理学探讨参莲方治疗动脉粥样硬化性心血管病的作用及机制[J].中国实验方剂学杂志,2021,27(02):161-171. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20202009.
QU Shui-qing,CHEN Li-na,YANG Ting,et al.Effect and Mechanism of Shenlian Formula in Treatment of Atherosclerotic Cardiovascular Disease Based on Network Pharmacology[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2021,27(02):161-171. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20202009.
摘要
目的
2
采用网络药理学方法分析抗动脉粥样硬化中药参莲方治疗动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）的活性成分、作用靶点和分子通路，探索参莲方治疗ASCVD的可能性及作用机制，并为其组方配伍的合理性阐释提供依据。
方法
2
借助SymMap数据库与中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP）获取参莲方主要化学成分，SymMap和ETCM检索化合物靶点，通过DisGeNET和GEO数据库检索疾病靶点；化合物靶点与疾病靶点作交集得到参莲方作用于ASCVD的预测靶点。运用STRING数据库构建靶蛋白相互作用（PPI）网络图，导入Cytoscape3.6.0筛选参莲方作用于ASCVD的关键化合物和关键靶点，进而用David将富集到的关键靶点进行基因本体（GO）功能富集和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路分析。采用大鼠心肌缺血-再灌注模型作为ASCVD代表性疾病模型进行实验验证。
结果
2
参莲方作用于ASCVD的候选化合物有59个，预测靶点67个，关键化合物有20个，关键靶点有29个。通过“药材-成分-靶标-通路”多维网络分析参莲方组方药物的共同靶点有12个，主要包括花生四烯酸合成前列腺素的限速酶环加氧酶2（PTGS2），雌激素受体1（ESR1），凋亡相关基因TP53等。GO分析结果显示，参莲方治疗ASCVD关键靶点的生物功能主要涉及细胞凋亡、一氧化氮的合成、雌二醇反应、血管生成、炎症反应等；KEGG通路主要富集到TNF信号通路、磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信号通路、低氧诱导因子-1（HIF-1）信号通路、细胞凋亡等。其中，参莲方组方药物对凋亡的调控作用，可能既共同作用于TP53，又分别作用于细胞凋亡的不同信号通路，从而发挥协同作用。体内实验验证结果证实，参莲方对大鼠心肌缺血-再灌注损伤有明显的保护作用，能够显著减少心肌梗死面积，改善心肌组织病理学变化，对心肌线粒体损伤的减轻作用尤为明显。进一步分析发现，参莲方对线粒体凋亡通路活化相关蛋白表达有明显抑制作用。
结论
2
抗动脉粥样硬化中药参莲方可有效干预ASCVD，影响心肌细胞线粒体凋亡是其保护心肌缺血-再灌注损伤的作用机制之一。
Abstract
Objective
2
To analyze active components， its targets and signaling pathways of Shenlian formula based on network pharmacology， and explore the molecular mechanism of Shenlian formula in the treatment of atherosclerotic cardiovascular disease （ASCVD）， in order to provide a basis for the rational interpretation of the prescription compatibility of Shenlian formula.
Method
2
Major chemical compounds of the formula were obtained by SymMap and Systematic pharmacology database and analysis platform of Traditional Chinese Medicine （TCMSP）， its target proteins were obtained by SymMap and ETCM Databases， and the pathogenic genes responsible for of ASCVD were obtained by DisGeNET and GEO Datebases. Protein targets of drugs and pathogenic genes of diseases were overlapped to obtain predicted targets of Shenlian Formula for ASCVD. Proteins-proteins interactions （PPI） network was built through the String Datebase. The Cytoscape 3.6.0 was used to explore the key compounds and targets of Shenlian formula on ASCVD. Then gene ontology （GO） enrichment and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes （KEGG） signaling pathway were analyzed to screen out the key targets of Shenlian Formula. Rat I/R model was adopted as representative disease model of ASCVD for experimental verification.
Result
2
There were 59 candidate compounds， 67 predicted targets and 29 key targets of Shenlian formula on ASCVD. Key targets mainly included cyclooxygenase 2 （PTGS2）， estrogen receptor 1 （ESR1） and TP53. GO analysis showed that the biological functions of potential genes of Shenlian formula in treatment of ASCVD were mainly related to apoptotic， nitric oxide biosynthetic process， response to estradiol， angiogenesis， inflammatory response and oxidative stress and acute-phase response. KEGG pathway enrichment results showed that the pathways of potential genes of Shenlian formula in treatment of ASCVD mainly involved TNF signaling pathway， phosphatidylinositol-3 kinase （PI3K）/ protein kinase B （Akt） signaling pathway， hypoxia induction factor-1 （HIF-1） signaling pathway and apoptosis. Among them， the regulatory effect of Shenlian formula on apoptosis may act on not only TP53， but also different signaling pathways of apoptosis respectively， thus playing a synergistic effect.
In vivo
experimentation confirmed that Shenlian formula could significantly reduce the myocardial infarction area， improve the myocardial histopathological changes， and especially reduce myocardial mitochondrial injury. Further analysis showed that Shenlian formula can significantly inhibit the expressions of activated proteins in mitochondrial apoptosis pathway.
Conclusion
2
Anti-atherosclerosis traditional Chinese medicine Shenlian formula could effectively intervene ASCVD， and its effect on mitochondrial apoptosis of myocardial cells is one of its mechanisms in protecting myocardial ischemia-reperfusion injury.
关键词
参莲方动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）网络药理学作用机制
Keywords
Shenlian formulaatherosclerotic cardiovascular disease （ASCVD）network pharmacologymechanism of action
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