炒莱菔子中芥子酸在大鼠体内的药代动力学及PK-PD相关性分析

李丽; 殷小杰; 李丽; 王岚; 贡磊磊; 梁日欣

doi:10.13422/j.cnki.syfjx.20200446

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炒莱菔子中芥子酸在大鼠体内的药代动力学及PK-PD相关性分析

药物代谢 | 更新时间：2021-02-09

- 炒莱菔子中芥子酸在大鼠体内的药代动力学及PK-PD相关性分析
- Pharmacokinetics of Sinapic Acid from Stir-fried Raphani Semen in Rats and Its PK-PD Correlation Analysis
- 中国实验方剂学杂志 2020年26卷第7期页码：109-116
- 作者机构：
  
  1.中国中医科学院　中药研究所，北京　 100700
  2.首都医科大学　北京妇产医院，北京　 100026
- 作者简介：
  
  [第一作者]　李丽，硕士，从事中药药理及药代动力学研究，Tel：010-64093145，E-mail：1050045898@qq.com
  *梁日欣，博士，研究员，从事中药药理及药代动力学研究，Tel：010-64093145，E-mail：liangrixin2009@sina.com
- 基金信息：
  
  国家自然科学基金面上项目(81473355)
- DOI：10.13422/j.cnki.syfjx.20200446
  中图分类号： R2; R969.1; R28; C37; R943.1; O657
- 收稿日期：2019-07-05，
  
  网络出版日期：2019-11-06，
  
  纸质出版日期：2020-04-05
- 稿件说明：
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李丽, 殷小杰, 李丽, 等. 炒莱菔子中芥子酸在大鼠体内的药代动力学及PK-PD相关性分析[J]. 中国实验方剂学杂志, 2020,26(7):109-116.

Li LI, Xiao-jie YIN, Li LI, et al. Pharmacokinetics of Sinapic Acid from Stir-fried Raphani Semen in Rats and Its PK-PD Correlation Analysis[J]. Chinese journal of experimental traditional medical formulae, 2020, 26(7): 109-116.
李丽, 殷小杰, 李丽, 等. 炒莱菔子中芥子酸在大鼠体内的药代动力学及PK-PD相关性分析[J]. 中国实验方剂学杂志, 2020,26(7):109-116. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20200446.

Li LI, Xiao-jie YIN, Li LI, et al. Pharmacokinetics of Sinapic Acid from Stir-fried Raphani Semen in Rats and Its PK-PD Correlation Analysis[J]. Chinese journal of experimental traditional medical formulae, 2020, 26(7): 109-116. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20200446.

摘要

目的：

研究炒莱菔子醇提物中芥子酸在正常大鼠体内的药代动力学特征以及在哮喘大鼠病理状态下的药代动力学-药效动力学(PK-PD)相关性。

方法：

正常大鼠分别单次灌胃低、中、高剂量(4.5，9，18 g·kg

-1

)的炒莱菔子醇提物，利用UHPLC-MS/MS测定不同时间点血浆中芥子酸含量，采用DAS 3.2.8软件进行数据分析以获取药代动力学参数；采用腹腔注射卵清蛋白佐以氢氧化铝建立大鼠哮喘模型，分别灌胃低、高剂量(4.5，9 g·kg

-1

)炒莱菔子醇提物，3周后眼底静脉丛取血，分离血浆和血清，UHPLC-MS/MS测定不同时间点血浆中芥子酸含量，利用酶联免疫吸附测定法(ELISA)测定血清中免疫球蛋白E(IgE)，白细胞介素-5(IL-5)，肿瘤坏死因子-

(TNF-

)活性，采用DAS 3.2.8软件进行PK-PD模型拟合以及数据分析。

结果：

正常大鼠灌胃给予低、中、高剂量炒莱菔子醇提物后，血浆中芥子酸药峰浓度(

max

)分别为(29.35±10.32)，(62.70±27.47)，(137.33±40.95) μg·L

-1;

药时曲线下面积(AUC

)分别为(92.83±27.16)，(240.74±75.09)，(633.95±195.88) μg·L

-1

·h；达峰时间(

max

)分别为(2.58±0.80)，(3.00±0)，(5.50±1.23) h；与炒莱菔子醇提物低剂量组比，炒莱菔子醇提物中、高剂量组的AUC

，平均滞留时间(MRT

)均显著增加(

0.05，

0.01)；芥子酸体内AUC

在4.5～18 g·kg

-1

线性依赖性良好。哮喘大鼠分别灌胃低、高剂量炒莱菔子醇提物后0.083，0.167 h，与模型组比较，血清中IL-5，IgE，TNF-

含量均有不同程度地降低(

0.05，

0.01)；血浆中芥子酸

max

分别为(58.43±27.94)，(61.16±18.79) μg·L

-1

；AUC

分别为(188.75±37.07)，(247.90±36.89) μg·L

-1

·h；AUC

，表观分布容积(

)和清除率(CL

)均随剂量增加而增加，最佳药动学模型拟合为血管外给药的一房室模型，PK-PD模型可能适用于间接连接模型。

结论：

哮喘大鼠体内芥子酸血药浓度与血清中IL-5，IgE，TNF-

含量存在一定的相关性，给药剂量和机能状态(病理或生理状态)均会影响炒莱菔子中芥子酸在大鼠体内的药代动力学行为，并与其平喘药效有一定的关联性。

Abstract

Objective:

To study the pharmacokinetics of sinapic acid from stir-fried Raphani Semen in normal rats and the correlation between pharmacokinetics-pharmacodynamics (PK-PD) in asthma rats.

Method:

Normal rats received 4.5

18 g·kg

-1

of stir-fried Raphani Semen by oral administration

respectively. Blood was taken from ophthalmic venous plexus at different time points according to the experimental design

the plasma concentration of sinapic acid was analyzed by UHPLC-MS/MS

and data analysis was performed using DAS 3.2.8 software to obtain the pharmacokinetic parameters. Rat asthma model was established by intraperitoneal injection of ovalbumin with aluminum hydroxide

and treated with ethanol extract of stir-fried Raphani Semen (low and high doses of 4.5

9 g·kg

-1

). After treatment for 3 weeks

taking blood at different time points

plasma and serum were separated. UHPLC-MS/MS was established for the determination of plasma concentration of sinapic acid

contents of interleukin-5 (IL-5)

immunoglobuin E (IgE)

tumor necrosis factor-

(TNF-

) in serum at different time points were detected by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)

DAS 3.2.8 software was used for PK-PD model fitting and data analysis.

Result:

After normal rats were administrated with low

medium and high doses of stir-fried Raphani Semen

the peak concentration (

max

) of sinapic acid in plasma were (29.35±10.32)

(62.70±27.47)

(137.33±40.95) μg·L

-1

its area under the curve (AUC

) were (92.83±27.16)

(240.74±75.09)

(633.95±195.88) μg·L

-1

·h

its peak time (

max

) were (2.58±0.80)

(3.00±0)

(5.50±1.23) h

respectively. Compared with the low dose group

AUC

and mean retention time (MRT

) were all increased in the medium and high dose groups

showing statistical differences (

0.05

0.01). The linear relationship of AUC

in sinapic acid was good within the dose range of 4.5-18 g·kg

-1

. After treating with ethanol extract of stir-fried Raphani Semen for 0.083

0.167 h

compared with the model group of asthmatic rats

serum levels of IL-5

IgE

TNF-

of the medication groups were decreased to different degrees (

0.05

0.01).

max

of sinapic acid in the low and high dose groups were (58.43±29.94)

(61.16±18.79) μg·L

-1

its AUC

were (188.75±37.07)

(247.90±36.89) μg·L

-1

·h

respectively. AUC

apparent volume of distribution (

) and clearance rate (CL

) all increased significantly with the increase of dose. The best pharmacokinetic model of sinapic acid was fitted as a one-compartment model for extravascular administration

PK-PD model may be applicable to indirect connection model.

Conclusion:

The plasma concentration of sinapic acid is correlated with contents of IL-5

IgE and TNF-

dosage and functional state (pathological or physiological state) can affect the pharmacokinetic behavior of sinapic acid from stir-fried Raphani Semen in rats

and it has a certain correlation with the anti-asthmatic effect.

关键词

Keywords

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