逍遥散正丁醇部位基于IGF-1R<italic style="font-style: italic">β</italic>/PI3K/Akt信号通路的抗抑郁作用

纪雅菲; 芮翊馨; 方洋; 曾九僧; 胡靖文; 刘蓉; 曾南

doi:10.13422/j.cnki.syfjx.20211303

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逍遥散正丁醇部位基于IGF-1Rβ/PI3K/Akt信号通路的抗抑郁作用

经典名方 | 更新时间：2021-06-25

- 逍遥散正丁醇部位基于IGF-1Rβ/PI3K/Akt信号通路的抗抑郁作用
- Antidepressant Effect of n-Butyl Alcohol Extracts from Xiaoyaosan via IGF-1Rβ/PI3K/Akt Pathway
- 中国实验方剂学杂志 2021年27卷第14期页码：1-11
- 作者机构：
  
  1.成都中医药大学药学院，成都 611137
  2.西南特色中药资源国家重点实验室，成都 611137
- 作者简介：
  
  纪雅菲，在读硕士，从事中药神经精神药理学研究，E-mail：861204247@qq.com
  * 刘蓉，教授，硕士生导师，从事中药药理学研究，E-mail：liurong_1116@126.com； *
  曾南，教授，博士生导师，从事中药药理与毒理学研究，E-mail：zengnan996@126.com
- 基金信息：
  
  国家自然科学基金项目(81503277;82074094);四川省科技厅应用基础研究项目(20YYJC0640);成都中医药大学“杏林学者”学科提升项目(QNXZ2018022;CXTD2018014)
- DOI：10.13422/j.cnki.syfjx.20211303
  中图分类号： R2-0;R22;R285.5;R289;R33
- 收稿日期：2021-02-04，
  
  网络出版日期：2021-05-20，
  
  纸质出版日期：2021-07-20
- 稿件说明：
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纪雅菲,芮翊馨,方洋等.逍遥散正丁醇部位基于IGF-1Rβ/PI3K/Akt信号通路的抗抑郁作用[J].中国实验方剂学杂志,2021,27(14):1-11.

JI Ya-fei,RUI Yi-xin,FANG Yang,et al.Antidepressant Effect of n-Butyl Alcohol Extracts from Xiaoyaosan via IGF-1Rβ/PI3K/Akt Pathway[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2021,27(14):1-11.
纪雅菲,芮翊馨,方洋等.逍遥散正丁醇部位基于IGF-1Rβ/PI3K/Akt信号通路的抗抑郁作用[J].中国实验方剂学杂志,2021,27(14):1-11. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20211303.

JI Ya-fei,RUI Yi-xin,FANG Yang,et al.Antidepressant Effect of n-Butyl Alcohol Extracts from Xiaoyaosan via IGF-1Rβ/PI3K/Akt Pathway[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2021,27(14):1-11. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20211303.

摘要

目的

观察逍遥散正丁醇部位对慢性不可预知应激（CUMS）模型小鼠抑郁样行为的干预作用，及其作用发挥与调控类胰岛素生长因子-1受体

（IGF-1R

）/磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）通路的关系。

方法

首先基于小鼠行为绝望模型初步获得逍遥散正丁醇部位发挥抗抑郁作用的有效剂量。再将雄性C57BL/6小鼠随机分为正常组、模型组、氟西汀组、逍遥散组、逍遥散正丁醇部位20，40 g·kg

-1

组，采用CUMS法建立抑郁症模型小鼠研究其抗抑郁作用及机制，以糖水偏好实验检测造模效果。模型成功后，各给药组连续灌胃小鼠5周，正常组与模型组给予等体积溶媒。第5周末，开展小鼠糖水偏好实验、悬尾实验及新奇环境抑制进食实验；酶联免疫吸附测定法（ELISA）测定小鼠血清、海马区类胰岛素生长因子-1（IGF-1）含量，甲苯胺蓝染色法检测海马CA3区神经元尼氏小体平均光密度，免疫荧光法标记海马齿状回（DG）5-溴脱氧尿嘧啶核苷（Brdu）和双肾上腺皮质激素（DCX）阳性表达神经元，蛋白免疫印迹法（Western blot）检测海马区IGF-1R

，PI3K，磷酸化磷脂酰肌醇3-激酶（p-PI3K），Akt，磷酸化蛋白激酶B（p-Akt），半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶3（Caspase-3），剪切后的半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶（cleaved Caspase-3）蛋白表达水平。

结果

小鼠强迫游泳和悬尾实验结果表明，逍遥散正丁醇部位生药量9.1，40 g·kg

-1

均能明显缩短小鼠不动时间（

0.05，

0.01），表明其在9.1~40 g·kg

-1

剂量之间具有有效性。CUMS模型中，与模型组比较，逍遥散正丁醇部位（生药量20，40 g·kg

-1

）能明显提高小鼠糖水偏好率（

0.05，

0.01），缩短悬尾不动时间（

0.01）及新奇环境摄食潜伏期（

0.01）；并逆转模型小鼠血清、海马区下调的IGF-1含量（

0.01），增加小鼠海马CA3区神经元尼氏小体数目（

0.01），促进海马DG区Brdu和DCX表达（

0.05，

0.01），下调模型小鼠海马IGF-1R

（

0.05，

0.01），p-PI3K/PI3K（

0.05，

0.01），p-Akt/Akt（

0.05），cleaved Caspase-3/Caspase-3蛋白表达水平。

结论

逍遥散正丁醇部位具有与逍遥散全方相当的抗抑郁作用，可改善CUSM模型小鼠的抑郁样行为，诱导模型小鼠海马CA3区神经元合成尼氏小体，增加DG区神经元增殖、分化，促进神经发生；其作用发挥可能与抑制过度激活的IGF-1R

/PI3K/Akt通路、减少神经元凋亡有关。

Abstract

Objective

To investigate the intervention effect of

-butyl alcohol extracts from Xiaoyaosan against depression-like behavior induced by chronic unpredictable mild stress （CUMS） in model mice and the role of insulin-like growth factor-1 receptor

（IGF-1R

）/phosphatidylinositol-3 kinase （PI3K）/protein kinase B （Akt） signaling pathway in such intervention.

Method

The effective dose of n-butyl alcohol extracts from Xiaoyaosan was preliminarily determined in model mice with behavioral despair. Then the male C57BL/6 mice were randomly divided into the blank group， model group， fluoxetine group， Xiaoyaosan group， and the low- （20 g·kg

-1

） and high-dose （40 g·kg

-1

）

-butyl alcohol extract groups. The mice in all groups except for the blank group were exposed to CUMS for inducing the depression-like behavior， which was judged by the sucrose preference test （SPT）. The successfully modeled mice in the medication groups were intragastrically administered with the corresponding drugs， whereas those in the blank and model groups were treated with an equal volume of solvent for five successive weeks. Following the SPT， tail suspension test （TST）， and novelty suppressed feeding test （NSFT） at the end of the fifth week， the insulin-like growth factor-1 （IGF-1） levels in mouse serum and hippocampus were measured by enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA）. The average optical density （

） of Nissl bodies in mouse hippocampal CA3 region was detected by toluidine blue staining. The 5-bromo-2-deoxyuridine （Brdu） and doublecortin （DCX） expression in the dentate gyrus （DG） was assayed using immunofluorescence method. The protein expression levels of IGF-1R

， PI3K， phosphorylated-PI3K （p-PI3K）， Akt， p-Akt， cysteine aspartic acid-specific protease 3 （Caspase-3）， and cleaved Caspase-3 in the hippocampus were determined by Western blot.

Result

The results of forced swimming test and TST showed that n-butyl alcohol extracts from Xiaoyaosan at 9.1 and 40 g·kg

-1

both significantly shortened the immobility time of mice （

0.05，

0.01）， indicating that the effective dose ranged from 9.1-40 g·kg

-1

. Compared with the model control， the n-butyl alcohol extracts from Xiaoyaosan at 20 and 40 g·kg

-1

significantly increased the sucrose preference percentage （

0.05，

0.01）， shortened the immobility time in TST （

0.01） and the feeding latency in NSFT （

0.01）， reversed the down-regulated IGF-1 content in mouse serum and hippocampus （

0.01）， increased the AOD of Nissl bodies in the hippocampal CA3 region （

0.01）， promoted the expression of Brdu and DCX in DG （

0.05，

0.01）， and down-regulated the protein expression levels of IGF-1R

（

0.05，

0.01）， p-PI3K/PI3K （

0.05，

0.01）， p-Akt/Akt （

0.05）， and cleaved Caspase-3/Caspase-3 in the hippocampus of CUMS mice.

Conclusion

The n-butyl alcohol extracts from Xiaoyaosan are equivalent to Xiaoyaosan in inhibiting expression. They alleviate the depression-like behavior in CUMS mice， induce the production of Nissl bodies in hippocampal CA3 region， enhance neuronal proliferation and differentiation in DG， and facilitate neurogenesis. All these may be related to the inhibition of over-activated IGF-1R

/PI3K/Akt pathway and the reduction of neuronal apoptosis.

关键词

Keywords

references

JOSHI A . Selective serotonin re-uptake inhibitors：an overview ［J］. Psychiatr Danub ， 2018 ， 30 （ Suppl 7 ）： 605 - 609 .

杨靖 . 逍遥散及其功能药队抗抑郁效应和分子机制研究［D］. 成都：成都中医药大学， 2014 .

彭希，曾南，龚锡萍，等 . 逍遥散抗抑郁作用的BDNF/CREB信号机制［J］. 中药药理与临床， 2012 ， 28 （ 3 ）： 9 - 12 .

罗杰，刘小波，吕红君，等 . 逍遥散对抑郁大鼠的行为学及抗氧化作用的影响［J］. 中成药， 2019 ， 41 （ 12 ）： 2869 - 2875 .

石博宇 . 逍遥散对LPS诱导的炎性抑郁样模型的干预作用及机制研究［D］. 成都：成都中医药大学， 2019 .

DUMAN R S ， MALBERG J ， NAKAGAWA S ， et al . Neuronal plasticity and survival in mood disorders ［J］. Biol Psychiatry ， 2000 ， 48 （ 8 ）： 732 - 739 .

PAIZANIS E ， HAMON M ， LANFUMEY L . Hippocampal neurogenesis，depressive disorders，and antidepressant therapy ［J］. Neural Plast ， 2007 ， doi： 10.1155/2007/73754 http://dx.doi.org/10.1155/2007/73754 .

PARK S E ， DANTZER R ， KELLEY K W ， et al . Central administration of insulin-like growth factor-Ⅰ decreases depressive-like behavior and brain cytokine expression in mice ［J］. J Neuroinflammation ， 2011 ， 8 ： 12 .

BECK K D ， POWELL B L ， WIDMER H R ， et al . Igf1 gene disruption results in reduced brain size，CNS hypomyelination，and loss of hippocampal granule and striatal parvalbumin-containing neurons ［J］. Neuron ， 1995 ， 14 （ 4 ）： 717 - 730 .

王长江，岳明霞，王德贵，等 . 枸杞叶总黄酮抗抑郁作用初步研究［J］. 宁夏大学学报：自然科学版， 2015 ， 36 （ 3 ）： 261 - 266 .

王学，刘蓉，罗杰，等 . 基于CUMS大鼠逍遥散拆方药队抗抑郁作用及BDNF/HPA机制研究［J］. 中药药理与临床， 2018 ， 34 （ 1 ）： 14 - 19 .

JI Y F ， LUO J ， ZENG J S ， et al . Xiaoyao pills ameliorate depression-like behaviors and oxidative stress induced by olfactory bulbectomy in rats via the activation of the PIK3CA-Akt1-NFE2L2/BDNF signaling pathway ［J］. Front Pharmacol ， 2021 ， 12 ： 643456

陈铭泰，肖娇，林海丹，等 . 基于网络药理学探讨逍遥散对动脉粥样硬化和抑郁症“异病同治”的作用机制［J］. 中国中药杂志， 2020 ， 45 （ 17 ）： 4099 - 4111 .

杨皓然，刘丽娜，葛飞，等 . 基于海马小胶质细胞M1型极化研究逍遥散对OVX联合CUS焦虑抑郁模型大鼠的影响［J］. 中国中药杂志， 2020 ， 45 （ 20 ）： 4964 - 4970 .

贾广成，史碧云，李金兵，等 . 逍遥散抗抑郁有效部位提取工艺筛选研究［J］. 山西医科大学学报， 2012 ， 43 （ 11 ）： 825 - 829 .

BADR R ， HASHEMI M ， JAVADI G ， et al . Assessment of global ischemic/reperfusion and Tacrolimus administration on CA1 region of hippocampus：gene expression profiles of BAX and BCL2 genes ［J］. Bratisl Lek Listy ， 2016 ， 117 （ 6 ）： 358 - 362 .

ARANDA L . Expression of c-Fos protein in medial septum/diagonal band of Broca and CA3 region，associated with the temporary inactivation of the supramammillary area ［J］. J Chem Neuroanat ， 2016 ， 74 ： 11 - 17 .

HAINMUELLER T ， BARTOS M . Parallel emergence of stable and dynamic memory engrams in the hippocampus ［J］. Nature ， 2018 ， 558 （ 7709 ）： 292 - 296 .

FU J ， LIU Y ， WANG Q ， et al . Effect of Shuganjieyu capsules on neuronal apoptosis in hippocampal CA3 area and the expression of caspase-3 in the brain of rat depression model ［J］. J Central South Univ （Med Sci）， 2012 ， 37 （ 12 ）： 1198 - 1204 .

YANG M ， LUO C H ， ZHU Y Q ， et al . 7，8-Dihydroxy-4-methylcoumarin reverses depression model-induced depression-like behaviors and alteration of dendritic spines in the mood circuits ［J］. Psychoneuroendocrinology ， 2020 ，dio：10.1016/j.psyneuen.2020. 104767 .

JOELS M ， KARST H ， ALFAREZ D ， et al . Effects of chronic stress on structure and cell function in rat hippocampus and hypothalamus ［J］. Stress ， 2004 ， 7 （ 4 ）： 221 - 231 .

LI Q ， WANG P ， HUANG C ， et al . N-acetyl serotonin protects neural progenitor cells against oxidative stress-induced apoptosis and improves neurogenesis in adult mouse hippocampus following traumatic brain injury ［J］. J Mol Neurosci ， 2019 ， 67 （ 4 ）： 574 - 588 .

BOLDRINI M ， HEN R ， UNDERWOOD M D ， et al . Hippocampal angiogenesis and progenitor cell proliferation are increased with antidepressant use in major depression ［J］. Biol Psychiatry ， 2012 ， 72 （ 7 ）： 562 - 571 .

PARK S E ， LAWSON M ， DANTZER R ， et al . Insulin-like growth factor-I peptides act centrally to decrease depression-like behavior of mice treated intraperitoneally with lipopolysaccharide ［J］. J Neuroinflammation ， 2011 ， 8 ： 179 .

刘红军，吕毓虎 . 有氧运动通过上调IGF1改善抑郁症大鼠的学习记忆能力［J］. 广州体育学院学报， 2014 ， 34 （ 3 ）： 101 - 106 .

MITSCHELEN M ， YAN H ， FARLEY J A ， et al . Long-term deficiency of circulating and hippocampal insulin-like growth factor I induces depressive behavior in adult mice：a potential model of geriatric depression ［J］. Neuroscience ， 2011 ， 185 ： 50 - 60 .

LE R D . The insulin-like growth factor system ［J］. Exp Diabesity Res ， 2003 ， 4 （ 4 ）： 205 - 212 .

GAZIT N ， VERTKIN I ， SHAPIRA I ， et al . IGF-1 receptor differentially regulates spontaneous and evoked transmission via mitochondria at hippocampal synapses ［J］. Neuron ， 2016 ， 89 （ 3 ）： 583 - 597 .

XING C ， YIN Y ， CHANG R ， et al . Effects of insulin-like growth factor 1 on synaptic excitability in cultured rat hippocampal neurons ［J］. Exp Neurol ， 2007 ， 205 （ 1 ）： 222 - 229 .

黄露麒，王万铭 . IGF-1通过PI3K/Akt通路抑制MPP + 诱导PC12细胞凋亡机制的研究［J］. 中风与神经疾病杂志， 2014 ， 31 （ 10 ）： 897 - 899 .

朱裕华，袁红花，吴连连，等 . IGF-1通过PI3K/Akt信号通路诱导神经干细胞向神经元分化［J］. 山东大学学报：医学版， 2014 ， 52 （ 3 ）： 11 - 15 .

ZENG B ， LI Y ， NIU B ， et al . Involvement of PI3K/Akt/FoxO3a and PKA/CREB signaling pathways in the protective effect of fluoxetine against corticosterone-induced cytotoxicity in PC12 cells ［J］. J Mol Neurosci ， 2016 ， 59 （ 4 ）： 567 - 578 .

LI J ， XU B ， CHEN Z ， et al . PI3K/Akt/JNK/p38 signalling pathway-mediated neural apoptosis in the prefrontal cortex of mice is involved in the antidepressant-like effect of pioglitazone ［J］. Clin Exp Pharmacol Physiol ， 2018 ， 45 （ 6 ）： 525 - 535 .

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