基于网络药理学和分子对接探究防己茯苓汤治疗缺血再灌注急性肾损伤的作用机制

黄俊鑫; 王碧霞; 邹汉斌; 吴秋欣; 尹欣; 黄淑颖; 谢俊彬; 杨清琪; 高志岩; 张征宇

doi:10.13422/j.cnki.syfjx.20220515

您当前的位置：

首页 >

文章列表页 >

基于网络药理学和分子对接探究防己茯苓汤治疗缺血再灌注急性肾损伤的作用机制

数据挖掘 | 更新时间：2023-05-17

- 基于网络药理学和分子对接探究防己茯苓汤治疗缺血再灌注急性肾损伤的作用机制
- Mechanism of Fangji Fulingtang for Treating Acute Kidney Injury Induced by Ischemia-reperfusion Based on Network Pharmacology and Molecular Docking Verification
- 中国实验方剂学杂志 2022年28卷第8期页码：175-182
- 作者机构：
  
  1.广州医科大学第二临床学院，广州 511436
  2.广州医科大学金域检验学院，广州 511436
  3.广州医科大学儿科学院，广州 511436
  4.广州医科大学第三临床学院，广州 511436
  5.广州医科大学基础医学院，广州 511436
- 作者简介：
  
  黄俊鑫，从事急性肾损伤的治疗与修复研究，E-mail：1360383960@qq.com
  张征宇，博士，副教授，从事心血管重塑机制的研究，E-mail：zhengyuceo@163.com
- 基金信息：
  
  国家自然科学基金青年科学基金项目(31401240);广东省大学生创新创业训练计划项目(S202010570010)
- DOI：10.13422/j.cnki.syfjx.20220515
  中图分类号： R285;R289;R22;R2-031;R33
- 收稿日期：2021-07-13，
  
  网络出版日期：2022-02-21，
  
  纸质出版日期：2022-04-20
- 稿件说明：
移动端阅览
黄俊鑫,王碧霞,邹汉斌等.基于网络药理学和分子对接探究防己茯苓汤治疗缺血再灌注急性肾损伤的作用机制[J].中国实验方剂学杂志,2022,28(08):175-182.

HUANG Jun-xin,WANG Bi-xia,ZOU Han-bin,et al.Mechanism of Fangji Fulingtang for Treating Acute Kidney Injury Induced by Ischemia-reperfusion Based on Network Pharmacology and Molecular Docking Verification[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2022,28(08):175-182.
黄俊鑫,王碧霞,邹汉斌等.基于网络药理学和分子对接探究防己茯苓汤治疗缺血再灌注急性肾损伤的作用机制[J].中国实验方剂学杂志,2022,28(08):175-182. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20220515.

HUANG Jun-xin,WANG Bi-xia,ZOU Han-bin,et al.Mechanism of Fangji Fulingtang for Treating Acute Kidney Injury Induced by Ischemia-reperfusion Based on Network Pharmacology and Molecular Docking Verification[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2022,28(08):175-182. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20220515.

摘要

目的

基于网络药理学和实验验证探究防己茯苓汤治疗缺血再灌注急性肾损伤（AKI）的作用机制。

方法

通过中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP）数据库和文献挖掘收集防己茯苓汤活性成分，利用SwissTargetPrediction预测活性成分作用靶点；借助GeneCards、在线人类孟德尔遗传数据库（OMIM）、疾病相关的基因与突变位点数据库（DisGeNET）、治疗靶标数据库（TTD）收集AKI靶点；利用STRING平台构建蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络；采用Metascape平台对核心靶点进行基因本体（GO）富集分析和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路分析；利用Cytoscape软件构建药物-活性成分-作用靶点-疾病网络图和活性成分-作用靶点-信号通路网络图；使用AutoDock进行分子对接；最后采用动物实验验证分析结果。

结果

筛选出防己茯苓汤活性成分137种及药物靶点858个，AKI疾病靶点1 294个，防己茯苓汤治疗AKI作用靶点267个，其中磷脂酰肌醇3-激酶调节亚基1（PIK3R1）、磷脂酰肌醇3-激酶催化亚单位α（PIK3CA）、原癌基因酪氨酸蛋白激酶（SRC）、蛋白激酶B1（Akt1）、促分裂原活化的蛋白激酶3（MAPK3）为防己茯苓汤治疗AKI的关键靶点，GO富集分析得到1 609个结果，主要涉及细胞对脂质的反应、膜筏、蛋白激酶活性等，KEGG通路分析则与PI3K/Akt信号通路、趋化因子信号通路、Toll样受体（TLR）信号通路等140条通路有关，分子对接则发现核心活性成分和关键靶点均有良好的结合能力，苏木精-伊红（HE）染色结果表明防己茯苓汤能明显改善AKI的病理学状态，血清学结果则显示血清肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）水平明显下降。

结论

该研究初步探讨了防己茯苓汤治疗AKI的作用机制，发现防己茯苓汤治疗AKI具有多成分、多靶点、多通路的作用特点，为后续进一步深入研究具体作用机制奠定基础。

Abstract

Objective

To explore the mechanism of Fangji Fulingtang in the treatment of acute kidney injury （AKI） induced by ischemia-reperfusion based on network pharmacology and experimental verification.

Method

Active components of Fangji Fulingtang were retrieved from Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform （TCMSP） and previous report and targets of these components were predicted by SwissTargetPrediction. The targets of AKI were searched from GeneCards， Online Mendelian Inheritance in Man （OMIM）， the database of gene-disease associations （DisGeNET）， and Therapeutic Target Database （TTD）. Protein-protein interaction （PPI） network was constructed by STRING. Metascape was used for Gene Ontology （GO） term enrichment and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes （KEGG） pathway enrichment of core targets. Cytoscape was employed to construct the "medicinal-active component-target-disease" network and “active component-target-pathway” network. AutoDock was applied for molecular docking. Finally， animal experiment was carried out to validate the mechanism of Fangji Fulingtang in treatment of AKI.

Result

A total of 137 active components and 858 targets of Fangji Fulingtang， 1 294 targets of AKI， and 267 targets of Fangji Fulingtang in the treatment of AKI were screened out. Phosphoinositide-3-kinase regulatory subunit 1 （PIK3R1）， phosphatidylinositol-4，5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha （PIK3CA）， proto-oncogene tyrosine protein kinase （SRC）， protein kinase B1 （Akt1）， and mitogen-activated protein kinase 3 （MAPK3） were the key anti-AKI targets of Fangji Fulingtang， which were involved in 1 609 GO terms， particularly cell response to lipids， membrane rafts， and protein kinase activity， and 140 KEGG pathways such as PI3K/Akt signaling pathway， chemokine signaling pathway， and Toll-like receptor signaling pathway. Molecular docking showed that the core active components had strong binding affinity to the key targets. The hematoxylin and eosin （HE） staining results indicated that Fangji Fulingtang can significantly improve the pathological state and the serological results suggested that the levels of serum creatinine （SCr） and blood urea nitrogen （BUN） were significantly reduced.

Conclusion

This study clarified the mechanism of Fangji Fulingtang in the treatment of AKI and found that Fangji Fulingtang had the multi-component， multi-target， and multi-pathway characteristics in the treatment of AKI. The result lays a foundation for further study of its specific mechanism.

关键词

Keywords

references

RONCO C ， BELLOMO R ， KELLUM J A . Acute kidney injury ［J］. The Lancet ， 2019 ， 394 （ 10212 ）： 1949 - 1964 .

LEVEY A S ， JAMES M T . Acute kidney injury ［J］. Ann Intern Med ， 2017 ， 167 （ 9 ）： ITC66 - ITC80 .

董杨 . 缺血再灌注所致急性肾损伤及其预后的评估和影响因素研究［D］. 上海：上海交通大学， 2019 .

CHAWLA L S ， EGGERS P W ， STAR R A ， et al . Acute kidney injury and chronic kidney disease as interconnected syndromes ［J］. N Engl J Med ， 2014 ， 371 （ 1 ）： 58 - 66 .

LEUNG K C ， TONELLI M ， JAMES M T . Chronic kidney disease following acute kidney injury-risk and outcomes ［J］. Nat Rev Nephrol ， 2013 ， 9 （ 2 ）： 77 - 85 .

ZUK A ， BONVENTRE J V . Acute kidney injury ［J］. Annu Rev Med ， 2016 ， 67 ： 293 - 307 .

孙蕾 . 防己茯苓汤对急性肾损伤患者肾组织蛋白表达的影响［J］. 中医学报， 2016 ， 31 （ 5 ）： 715 - 717 .

杜晓敏 . 加味防己茯苓汤联合CRRT疗法对脓毒症急性肾损伤患者肾功能及血清APN、PCT、Lac水平变化的影响［J］. 中国医药导刊， 2019 ， 21 （ 3 ）： 152 - 156 .

应勤丽，余雪飞，王洪白，等 . 隔药饼灸联合防己茯苓汤治疗重症感染所致急性肾损伤的疗效观察［J］. 湖南中医药大学学报， 2021 ， 41 （ 11 ）： 1772 - 1776 .

JING C ， SUN Z ， XIE X ， et al . Network pharmacology-based identification of the key mechanism of Qinghuo Rougan formula acting on uveitis ［J］. Biomed Pharmacother ， 2019 ， 120 ： 109381 .

RU J ， LI P ， WANG J ， et al . TCMSP： a database of systems pharmacology for drug discovery from herbal medicines ［J］. J Cheminform ， 2014 ， 6 ： 13 .

GFELLER D ， GROSDIDIER A ， WIRTH M ， et al . SwissTargetPrediction： a web server for target prediction of bioactive small molecules ［J］. Nucleic Acids Res ， 2014 ， 42 （ Web Server issue ）： W32 - W38 .

SAFRAN M ， CHALIFA-CASPI V ， SHMUELI O ， et al . Human gene-centric databases at the weizmann institute of science： GeneCards， UDB， CroW 21 and HORDE ［J］. Nucleic Acids Res ， 2003 ， 31 （ 1 ）： 142 - 146 .

AMBERGER J S ， BOCCHINI C A ， SCHIETTECATTE F ， et al . OMIM.org： Online Mendelian Inheritance in Man （OMIM􀳏）， an online catalog of human genes and genetic disorders ［J］. Nucleic Acids Res ， 2015 ， 43 （ Database issue ）： D789 - D798 .

PIÑERO J ， RAMÍREZ-ANGUITA J M ， SAÜCH-PITARCH J ， et al . The DisGeNET knowledge platform for disease genomics：2019 update ［J］. Nucleic Acids Res ， 2020 ， 48 （ D1 ）： D845 - D855 .

WANG Y ， ZHANG S ， LI F ， et al . Therapeutic target database 2020： enriched resource for facilitating research and early development of targeted therapeutics ［J］. Nucleic Acids Res ， 2020 ， 48 （ D1 ）： D1031 - D1041 .

BARDOU P ， MARIETTE J ， ESCUDIÉ F ， et al . jvenn： an interactive Venn diagram viewer ［J］. BMC Bioinformatics ， 2014 ， 15 （ 1 ）： 293 .

SZKLARCZYK D ， GABLE A L ， LYON D ， et al . STRING v11： protein-protein association networks with increased coverage， supporting functional discovery in genome-wide experimental datasets ［J］. Nucleic Acids Res ， 2019 ， 47 （ D1 ）： D607 - D613 .

TANG Y ， LI M ， WANG J ， et al . CytoNCA：A cytoscape plugin for centrality analysis and evaluation of protein interaction networks ［J］. Biosystems ， 2015 ， 127 ： 67 - 72 .

毕艺鸣，殷贝，夏亚情，等 . 基于网络药理学探讨四逆散治疗2型糖尿病的作用机制［J］. 中国实验方剂学杂志， 2020 ， 26 （ 24 ）： 169 - 177 .

郭丛丛，姚金铭，孙洁，等 . 赤芍治疗糖尿病肾病的网络药理学研究［J］. 中华中医药学刊， 2018 ， 36 （ 10 ）： 2420 - 2423 .

ZHOU Y ， ZHOU B ， PACHE L ， et al . Metascape provides a biologist-oriented resource for the analysis of systems-level datasets ［J］. Nat Commun ， 2019 ， 10 （ 1 ）： 1523 .

BURLEY S K ， BERMAN H M ， BHIKADIYA C ， et al . RCSB Protein Data Bank： biological macromolecular structures enabling research and education in fundamental biology， biomedicine， biotechnology and energy ［J］. Nucleic Acids Res ， 2019 ， 47 （ D1 ）： D464 - D474 .

徐静琳，郑寿涛 . 防己茯苓汤对急性肾损伤大鼠肾功能的影响［J］. 中国中医急症， 2015 ， 24 （ 12 ）： 2090 - 2092 .

陈兴宇，孙乐，黄凯玲，等 . 三七总皂苷预处理对大鼠肾缺血再灌注损伤肾组织AP-1、TGF- β 1 表达的影响［J］. 中药药理与临床， 2018 ， 34 （ 6 ）： 73 - 78 .

YANG H ， LI R ， ZHANG L ， et al . p53-cyclophilin D mediates renal tubular cell apoptosis in ischemia-reperfusion-induced acute kidney injury ［J］. Am J Physiol Renal Physiol ， 2019 ， 317 （ 5 ）： F1311 - F1317 .

许源，宿树兰，王团结，等 . 桂枝的化学成分与药理活性研究进展［J］. 中药材， 2013 ， 36 （ 4 ）： 674 - 678 .

韩瑶聃，王彬，王政雨，等 . 甘草酸药理作用的研究进展［J］. 中国新药杂志， 2012 ， 21 （ 21 ）： 2499 - 2505 .

邢志博，王凤梅，王翠平，等 . 粉防己有效成分的药理活性研究进展［J］. 中国实验方剂学杂志， 2014 ， 20 （ 9 ）： 241 - 246 .

何文涓，袁志坚，何晓升 . 黄芪多糖的药理作用研究进展［J］. 中国生化药物杂志， 2012 ， 33 （ 5 ）： 692 - 694 .

蒋微，蒋式骊，刘平 . 黄芪甲苷的药理作用研究进展［J］. 中华中医药学刊， 2019 ， 37 （ 9 ）： 2121 - 2124 .

PINZI L ， RASTELLI G . Molecular Docking： Shifting Paradigms in Drug Discovery ［J］. Int J Mol Sci ， 2019 ， 20 （ 18 ）： 4332 .

BAI T ， YANG K ， QIN C ， et al . Cryptotanshinone ameliorates renal ischaemia-reperfusion injury by inhibiting apoptosis and inflammatory response ［J］. Basic Clin Pharmacol Toxicol ， 2019 ， 125 （ 5 ）： 420 - 429 .

杨欢 . p53-CypD在缺血再灌注介导的急性肾损伤中的机制研究［D］. 广州：华南理工大学， 2019 .

杨成，任星峰，彭隽 . 普罗布考对肾脏缺血再灌注损伤大鼠的保护作用及机制［J］. 华中科技大学学报：医学版， 2017 ， 46 （ 6 ）： 660 - 664 .

CHATTERJEE P K ， PATEL N S ， KVALE E O ， et al . Inhibition of inducible nitric oxide synthase reduces renal ischemia/reperfusion injury ［J］. Kidney Int ， 2002 ， 61 （ 3 ）： 862 - 871 .

苏中昊，叶进，张占刚 . 防己茯苓汤对急性肾损伤大鼠肾组织KIM-1和NGAL表达的影响［J］. 中医杂志， 2014 ， 55 （ 6 ）： 500 - 503 .

CHEN T L ， ZHU G L ， WANG J A ， et al . Protective effects of isorhamnetin on apoptosis and inflammation in TNF- α -induced HUVECs injury ［J］. Int J Clin Exp Pathol ， 2015 ， 8 （ 3 ）： 2311 - 2320 .

邱书娟，张云霞，李香玲，等 . 异鼠李素对大鼠缺血再灌注急性肾损伤的免疫保护作用［J］. 现代免疫学， 2017 ， 37 （ 6 ）： 461 - 466，472 .

SHARMA A ， KASHYAP D ， SAK K ， et al . Therapeutic charm of quercetin and its derivatives： a review of research and patents ［J］. Pharm Pat Anal ， 2018 ， 7 （ 1 ）： 15 - 32 .

TAN J ， HE J ， QIN W ， et al . Quercetin alleviates lipopolysaccharide-induced acute kidney injury in mice by suppressing TLR4/NF- κ B pathway ［J］. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao ， 2019 ， 39 （ 5 ）： 598 - 602 .

TAN R Z ， WANG C ， DENG C ， et al . Quercetin protects against cisplatin-induced acute kidney injury by inhibiting Mincle/Syk/NF- κ B signaling maintained macrophage inflammation ［J］. Phytother Res ， 2020 ， 34 （ 1 ）： 139 - 152 .

LIU L J ， YU J J ， XU X L . Kappa-opioid receptor agonist U50448H protects against renal ischemia-reperfusion injury in rats via activating the PI3K/Akt signaling pathway ［J］. Acta Pharmacol Sin ， 2018 ， 39 （ 1 ）： 97 - 106 .

KIM Y C ， GUAN K L . mTOR： A pharmacologic target for autophagy regulation ［J］. J Clin Invest ， 2015 ， 125 （ 1 ）： 25 - 32 .

TRAN H Y ， SHIN E J ， SAITO K ， et al . Protective potential of IL-6 against trimethyltin-induced neurotoxicity in vivo ［J］. Free Radic Biol Med ， 2012 ， 52 （ 7 ）： 1159 - 1174 .

HUANG J ， YUE S ， KE B ， et al . Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 regulates toll-like receptor 4 innate responses in mouse liver ischemia-reperfusion injury through Akt-forkhead box protein O1 signaling network ［J］. Transplantation ， 2014 ， 98 （ 7 ）： 721 - 728 .

CHARO I F ， RANSOHOFF R M . The many roles of chemokines and chemokine receptors in inflammation ［J］. N Engl J Med ， 2006 ， 354 （ 6 ）： 610 - 621 .

LI H ， NORD E P . IL-8 amplifies CD40/CD154-mediated ICAM-1 production via the CXCR-1 receptor and p38-MAPK pathway in human renal proximal tubule cells ［J］. Am J Physiol Renal Physiol ， 2009 ， 296 （ 2 ）： F438 - 445 .

CHUNG A C ， LAN H Y . Chemokines in renal injury ［J］. J Am Soc Nephrol ， 2011 ， 22 （ 5 ）： 802 - 809 .

RUSAI K ， SOLLINGER D ， BAUMANN M ， et al . Toll-like receptors 2 and 4 in renal ischemia/reperfusion injury ［J］. Pediatr Nephrol ， 2010 ， 25 （ 5 ）： 853 - 860 .

WU H ， MA J ， WANG P ， et al . HMGB1 contributes to kidney ischemia reperfusion injury ［J］. J Am Soc Nephrol ， 2010 ， 21 （ 11 ）： 1878 - 1890 .

浏览量

下载量

CSCD

文章被引用时，请邮件提醒。

提交

工具集

关联资源

基于cAMP通路探究功劳木生物碱调节突触可塑性改善抑郁症的作用机制

保心颗粒调控铁死亡治疗心力衰竭的潜在活性成分及分子机制分析

当归-黄精药对治疗单纯性肥胖的作用及机制

经典名方阳和汤的抗乳腺癌活性成分筛选

经典名方人参五味子汤治疗脾肺气虚证的药效物质基础和作用机制分析