九味癥消颗粒配伍治疗肝癌的网络模块分布机制分析

李荣; 顾浩; 王朋倩; 刘学武; 彭冬冬; 姜德建; 王博; 刘骏; 王忠

doi:10.13422/j.cnki.syfjx.20220817

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九味癥消颗粒配伍治疗肝癌的网络模块分布机制分析

数据挖掘 | 更新时间：2022-06-28

- 九味癥消颗粒配伍治疗肝癌的网络模块分布机制分析
  增强出版
- Distribution Mechanism of Network Modules in Combined Treatment of Liver Cancer with Jiuwei Zhengxiao Granules
- 中国实验方剂学杂志 2022年28卷第15期页码：162-172
- 作者机构：
  
  1.中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700
  2.中国中医科学院中药研究所，北京 100700
  3.湖南普瑞玛药物研究中心有限公司新药药效与安全性评价湖南省重点实验室，长沙 410331
- 作者简介：
  
  李荣，在读硕士，从事临床药理学研究，E-mail：superlr1016@126.com
  王忠，研究员，从事临床药理学研究，E-mail：zhonw@vip.sina.com
- 基金信息：
  
  国家“重大新药创制”科技重大专项(2017ZX09301059)
- DOI：10.13422/j.cnki.syfjx.20220817
  中图分类号： R285;R289;R22;R2-031;R33
- 收稿日期：2022-12-31，
  
  网络出版日期：2022-04-25，
  
  纸质出版日期：2022-08-05
- 稿件说明：
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李荣,顾浩,王朋倩等.九味癥消颗粒配伍治疗肝癌的网络模块分布机制分析[J].中国实验方剂学杂志,2022,28(15):162-172.

LI Rong,GU Hao,WANG Pengqian,et al.Distribution Mechanism of Network Modules in Combined Treatment of Liver Cancer with Jiuwei Zhengxiao Granules[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2022,28(15):162-172.
李荣,顾浩,王朋倩等.九味癥消颗粒配伍治疗肝癌的网络模块分布机制分析[J].中国实验方剂学杂志,2022,28(15):162-172. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20220817.

LI Rong,GU Hao,WANG Pengqian,et al.Distribution Mechanism of Network Modules in Combined Treatment of Liver Cancer with Jiuwei Zhengxiao Granules[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2022,28(15):162-172. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20220817.

摘要

目的

运用模块药理学分析框架探索九味癥消颗粒配伍治疗肝癌的网络模块分布机制。

方法

通过细胞实验和动物实验研究九味癥消颗粒低、中、高剂量（4.1、8.2、16.4 g·kg

-1

）的体外抗肝癌药效及对H22腹水瘤小鼠生存时间的影响。利用模块药理学分析策略，通过构建肝癌疾病网络和以MCODE划分模块的方式研究九味中药在肝癌疾病网络模块的分布特征。该研究以模块内节点的平均度值（AD）作为筛选疾病主要模块的指标，研究君臣佐药对主要模块的干预。最后利用Metascape生物信息分析平台对药物作用的模块进行京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析

。

结果

细胞实验发现九味癥消颗粒可显著性抑制H22细胞增殖。动物实验发现九味癥消颗粒在中、高剂量组能够明显延长H22腹水瘤小鼠的存活时间（

0.05，

0.01）。通过九味癥消颗粒中药靶点在肝癌疾病网络模块中的分布发现，九味癥消颗粒干预肿瘤坏死因子（TNF）、表皮生长因子受体（EGFR）、血管内皮生长因子A（VEGFA）、转录因子jun（JUN）、肿瘤蛋白抗原p53（TP53）等26个靶点和8个模块。君药白果干预主要模块3、模块8，鹅不食草等臣药共同干预模块1、3、5、8、10、12。鹅不食草与余甘子还分别单独干预模块7及模块19。青蒿等佐药共同干预模块3、5、10、12。KEGG通路富集分析发现，8个模块共富集出135条通路，通路功能涉及癌症、信号转导、免疫系统、内分泌系统、氨基酸代谢等12大类。4个主要模块的功能都涉及癌症、信号转导、免疫系统。结合文献验证结果，九味癥消颗粒作用肝癌疾病网络的关键环节和核心机制，可能与抑制磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）、缺氧诱导因子1（HIF-1）信号通路，降低肿瘤微环境的免疫抑制性，增强抗肿瘤免疫反应有关。

结论

九味癥消颗粒具有抗肝癌药理作用，其治疗效应是通过不同药物单独或联合干预疾病的多靶点、多模块、多功能实现的。该文用模块化分析策略降低了药物-疾病靶点网络分析的复杂性，探究了九味癥消颗粒配伍治疗肝癌的网络模块分布机制，为解密方剂配伍的复杂机制提供了新的思路。

Abstract

Objective

To explore the distribution mechanism of network modules in the combined treatment of liver cancer with Jiuwei Zhengxiao granules （JWZX） based on the analysis framework of module pharmacology.

Method

The cell experiment and the animal experiment were carried out to investigate the

in vitro

anti-liver cancer efficacy of JWZX of different concentrations and the effect on the survival time of H22 ascites tumor mice. By virtue of the analysis strategy of modular pharmacology，the distribution characteristics of nine Chinese drugs in the liver cancer disease network modules were investigated based on the constructed liver cancer disease network and module division by MCODE. In this study，the average degree （AD） of the nodes in the modules was used as an index to screen the main modules of the disease，and the intervention of the sovereign drugs，minister drugs，and assistant drugs on the main modules was explored. Finally，the Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes （KEGG） pathway enrichment analysis was performed on the drug-acted modules by Metascape.

Result

As revealed by the cell experiment，JWZX could significantly inhibit the proliferation of H22 cells. The animal experiment demonstrated that the medium- and high-dose JWZX could significantly prolong the survival time of mice with H22 ascites tumor （

0.05，

0.01）. The distribution of targets of JWZX in the liver cancer disease network modules showed that JWZX interfered with tumor necrosis factor （TNF），epidermal growth factor receptor （EGFR），vascular endothelial growth factor A （VEGFA），transcription factor （JUN），tumor protein p53 （TP53），and other 26 targets and 8 modules. The sovereign drug Ginkgo Semen mainly intervened in modules 3 and 8，and the minister drugs such as Centipeda Herba jointly intervened in modules 1，3，5，8，10，and 12. Centipeda Herba and Phyllanthi Fructus intervened in module 7 and module 19 individually. Artemisiae Annuae Herba

and other assistant drugs jointly intervened in modules 3，5，10，and 12. KEGG pathway enrichment analysis found that 135 pathways were enriched in 8 modules，and the pathway functions involved 12 categories including cancer，signal transduction，immune system，endocrine system，and amino acid metabolism. The functions of the four major modules involved cancer，signal transduction，and immune system. According to the results of literature verification，the key links of JWZX on the liver cancer disease network and the core mechanism were presumedly related to the inhibition of phosphoinositide 3-kinase （PI3K）/protein kinase B （Akt） and hypoxia-inducible factor-1 （HIF-1） signaling pathways，reduction of the immunosuppressive effect in the tumor microenvironment，and improvement of the anti-tumor immune response.

Conclusion

JWZX possesses pharmacological activity against liver cancer，and the therapeutic efficacy was achieved through the multiple targets，multiple modules，and multiple functions of drugs alone or in combination to intervene in the disease. The present study reduced the complexity of drug-disease target network analysis with module analysis strategy and explored the network module distribution mechanism of JWZX in the treatment of liver cancer，which provides a new idea for interpreting the complex mechanism of prescription compatibility.

关键词

Keywords

references

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