补肾解毒方调控肿瘤相关巨噬细胞M2极化对大肠癌转移的影响

刘静雯; 王瑜; 冯媛媛; 贾茹; 孙筱婷; 王炎; 李琦

doi:10.13422/j.cnki.syfjx.20221025

您当前的位置：

首页 >

文章列表页 >

补肾解毒方调控肿瘤相关巨噬细胞M2极化对大肠癌转移的影响

药理 | 更新时间：2022-08-05

- 补肾解毒方调控肿瘤相关巨噬细胞M2极化对大肠癌转移的影响
- Bushen Jiedu Prescription Inhibits Metastasis of Colorectal Cancer by Regulating Polarization of M2-TAMs in Vivo
- 中国实验方剂学杂志 2022年28卷第17期页码：60-66
- 作者机构：
  
  1.上海中医药大学附属曙光医院，上海 201203
  2.上海中医药大学中西医结合研究院，上海 201203
- 作者简介：
  
  刘静雯，硕士，从事中西医结合防治大肠癌的研究，E-mail：15538191501@163.com
  李琦，博士，教授，主任医师，从事中西医结合防治肿瘤的研究，E-mail：Lzwf@hotmail.com
- 基金信息：
  
  国家自然科学基金项目(82030118;82122075)
- DOI：10.13422/j.cnki.syfjx.20221025
  中图分类号： R22;R242;R2-031;R285.5
- 收稿日期：2021-12-24，
  
  网络出版日期：2022-03-30，
  
  纸质出版日期：2022-09-05
- 稿件说明：
移动端阅览
刘静雯,王瑜,冯媛媛等.补肾解毒方调控肿瘤相关巨噬细胞M2极化对大肠癌转移的影响[J].中国实验方剂学杂志,2022,28(17):60-66.

LIU Jingwen,WANG Yu,FENG Yuanyuan,et al.Bushen Jiedu Prescription Inhibits Metastasis of Colorectal Cancer by Regulating Polarization of M2-TAMs in Vivo[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2022,28(17):60-66.
刘静雯,王瑜,冯媛媛等.补肾解毒方调控肿瘤相关巨噬细胞M2极化对大肠癌转移的影响[J].中国实验方剂学杂志,2022,28(17):60-66. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20221025.

LIU Jingwen,WANG Yu,FENG Yuanyuan,et al.Bushen Jiedu Prescription Inhibits Metastasis of Colorectal Cancer by Regulating Polarization of M2-TAMs in Vivo[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2022,28(17):60-66. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20221025.

摘要

目的

探讨补肾解毒方调控肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）极化对大肠癌转移的影响。

方法

构建C57BL/6小鼠大肠癌皮下移植瘤模型，随机分为正常组、补肾解毒方低、高剂量（11.2、22.4 g·kg

-1

）组，待肿瘤生长至1.5~2.0 cm

时剥离瘤体。剥离瘤体28 d后处死小鼠，观察小鼠肺转移情况。苏木素-伊红（HE）染色观察小鼠肺组织病理学变化，免疫荧光（IF）染色检测肺转移灶肿瘤细胞缺氧、凋亡变化；流式细胞术检测肿瘤组织中M1型和M2型巨噬细胞分群比；实时荧光定量聚合酶链式反应（Real-time PCR）检测肿瘤组织中M2型巨噬细胞（M2-TAMs）极化相关基因（Arg1、CD206、CD163）的表达。

结果

正常组、补肾解毒方低、高剂量组小鼠转移率分别为70%、40%、10%。与正常组比较，补肾解毒方低、高剂量组转移率均降低，证明补肾解毒方抑制小鼠肺转移；HE染色表明，与正常组比较，补肾解毒方低、高剂量组肺转移灶中肿瘤细胞浸润显著减少（

0.01）；免疫荧光染色结果表明，与正常组比较，补肾解毒方低、高剂量组肺转移灶中肿瘤细胞凋亡增多、缺氧环境改善；Real-time PCR结果显示，与正常组比较，补肾解毒方低、高剂量组肿瘤组织中M2型巨噬细胞极化基因（Arg1、CD206、CD163）表达显著下降（

0.01）；流式细胞术显示，与正常组M2型巨噬细胞分群率为34.867%，补肾解毒方低、高剂量组M2型巨噬细胞分群率分别为22.033%、11.633%，显著降低（

0.01）；与补肾解毒方低剂量组比较，补肾解毒方高剂量组M2型巨噬细胞分群率显著降低（

0.01），证明补肾解毒方显著抑制肿瘤组织内M2型巨噬细胞激活，且呈剂量依赖性。

结论

补肾解毒方通过抑制肿瘤组织中M2型巨噬细胞激活抑制小鼠大肠癌肺转移。

Abstract

Objective

To explore the inhibitory effect of Bushen Jiedu prescription （BSJDP） on the metastasis of colorectal cancer （CRC） via activation of M2 tumor-associated macrophages （M2-TAMs）

in vivo

Method

The model of xenograft tumor was established with C57BL/6 mice， and then the model mice were randomly assigned into blank control group， Bushen Jiedu recipe-low dose （11.2 g·kg

-1

） group （BSJDP-L）， and Bushen Jiedu Recipe-high dose （22.4 g·kg

-1

） group （BSJDP-H）. Tumors were abolished when the volume reached 1.5-2.0 cm

. The mice were sacrificed 28 days post tumor abolishing and then the lung metastasis was observed. Histopathological changes in lung metastasis were examined by hematoxylin-eosin （HE） staining of metastasis tissues， and immunofluorescence （IF） staining was employed to observe the effect of BSJDP on tumor apoptosis and hypoxia. Flow cytometry was performed to analyze the macrophages M1/M2 ratio of tumor tissue. The expression levels of the genes （Arg1， CD206， and CD163） associated with the polarization of M2-TAMs were determined by Real-time fluorescent quantitative polymerase chain reaction （Real-time PCR）.

Result

The metastasis rate was 70%， 40%， and 10% in the blank control group， BSJDP-L group， and BSJDP-H group， respectively. The lower metastasis rates of BSJDP-L and BSJDP-H groups proved that BSJDP significantly inhibited lung metastasis of CRC. Compared with the blank control group， BSJDP-L and BSJDP-H reduced the tumor cell infiltration in tumor tissue （

0.01）， increased the apoptosis of tumor cells， alleviated the hypoxic environment， and down-regulated the expression of Arg1， CD206， and CD163 in the tumor tissue （

0.01）. In addition， the ratio of M2 macrophages ranked in a descending order of blank control group （34.867%）

BSJDP-L group （22.033%）

BSJDP-H group （11.633%）（

0.01）.

Conclusion

BSJDP inhibits the lung metastasis of CRC by inhibiting the activation of M2-TAMs in the tumor microenvironment.

关键词

Keywords

references

ZAHARUDDIN L ， MOKHTAR N M ， MUHAMMAD NAWAWI K N ， et al . A randomized double-blind placebo-controlled trial of probiotics in post-surgical colorectal cancer ［J］. BMC Gastroenterol ， 2019 ， 19 （ 1 ）： 131 - 139 .

SKREDE O J ， DE RAEDT S ， KLEPPE A ， et al . Deep learning for prediction of colorectal cancer outcome： A discovery and validation study ［J］. Lancet ， 2020 ， 395 （ 10221 ）： 350 - 360 .

ZHONG Y ， ZHU Y ， LI Q ， et al . Association between Mediterranean diet adherence and colorectal cancer： A dose-response Meta-analysis ［J］. Am J Clin Nutr ， 2020 ， 111 （ 6 ）： 1214 - 1225 .

WEI C ， YANG C ， WANG S ， et al . Crosstalk between cancer cells and tumor associated macrophages is required for mesenchymal circulating tumor cell-mediated colorectal cancer metastasis ［J］. Mol Cancer ， 2019 ， 18 （ 1 ）： 64 - 87 .

LARIONOVA I ， TUGUZBAEVA G ， PONOMARYOVA A ， et al . Tumor-associated macrophages in human breast， colorectal， lung， ovarian and prostate cancers ［J］. Front Oncol ， 2020 ， 10 （ 566511 ）： 1 - 34 .

ZHAO S ， MI Y ， GUAN B ， et al . Tumor-derived exosomal miR-934 induces macrophage M2 polarization to promote liver metastasis of colorectal cancer ［J］. J Hematol Oncol ， 2020 ， 13 （ 1 ）： 156 - 175 .

LIU Q ， YANG C ， WANG S ， et al . Wnt5a-induced M2 polarization of tumor-associated macrophages via IL-10 promotes colorectal cancer progression ［J］. Cell Commun Signal ， 2020 ， 18 （ 1 ）： 51 - 70 .

ZHONG Q ， FANG Y ， LAI Q ， et al . CPEB3 inhibits epithelial-mesenchymal transition by disrupting the crosstalk between colorectal cancer cells and tumor-associated macrophages via IL-6R/STAT3 signaling ［J］. J Exp Clin Cancer Res ， 2020 ， 39 （ 1 ）： 132 - 148 .

FENG Q ， CHANG W ， MAO Y ， et al . Tumor-associated macrophages as prognostic and predictive biomarkers for postoperative adjuvant chemotherapy in patients with stage Ⅱ colon cancer ［J］. Clin Cancer Res ， 2019 ， 25 （ 13 ）： 3896 - 3907 .

LI R ， ZHOU R ， WANG H ， et al . Gut microbiota-stimulated cathepsin K secretion mediates TLR4-dependent M2 macrophage polarization and promotes tumor metastasis in colorectal cancer ［J］. Cell Death Differ ， 2019 ， 26 （ 11 ）： 2447 - 2463 .

LIMAGNE E ， THIBAUDIN M ， NUTTIN L ， et al . Trifluridine/Tipiracil plus oxaliplatin improves PD-1 blockade in colorectal cancer by inducing immunogenic cell death and depleting macrophages ［J］. Cancer Immunol Res ， 2019 ， 7 （ 12 ）： 1958 - 1969 .

LIU J ， WANG Y ， QIU Z ， et al . Impact of TCM on tumor-infiltrating myeloid precursors in the tumor microenvironment ［J］. Front Cell Dev Biol ， 2021 ， 9 （ 635122 ）： 1 - 13 .

张介宾 . 景岳全书［M］. 北京：中国中医药出版社， 1994 .

JIA R ， LIU N ， CAI G ， et al . Effect of PRM1201 combined with adjuvant chemotherapy on preventing recurrence and metastasis of stage Ⅲ colon cancer： A randomized， double-blind， placebo-controlled clinical trial ［J］. Front Oncol ， 2021 ， 11 （ 618793 ）： 1 - 8 .

YANG Y ， ANDERSSON P ， HOSAKA K ， et al . The PDGF-BB-SOX7 axis-modulated IL-33 in pericytes and stromal cells promotes metastasis through tumour-associated macrophages ［J］. Nat Commun ， 2016 ， 7 （ 11385 ）： 1 - 18 .

谢璐，张莉莉，李玲，等 . 不同动物大肠癌造模方法的研究进展［J］. 中国实验方剂学杂志， 2018 ， 24 （ 17 ）： 227 - 234 .

YAN S ， WAN G . Tumor-associated macrophages in immunotherapy ［J］. Febs J ， 2021 ， 288 （ 21 ）： 6174 - 6186 .

XU T ， YU S ， ZHANG J ， et al . Dysregulated tumor-associated macrophages in carcinogenesis，progression and targeted therapy of gynecological and breast cancers ［J］. J Hematol Oncol ， 2021 ， 14 （ 1 ）： 181 - 201 .

BRUNA F ， SCODELLER P . Pro-tumorigenic macrophage infiltration in oral squamous cell carcinoma and possible macrophage-aimed therapeutic interventions ［J］. Front Oncol ， 2021 ， 11 （ 675664 ）： 1 - 10 .

HE Y ， DE ARAÚJO JÚNIOR R F ， CRUZ L J ， et al . Functionalized nanoparticles targeting tumor-associated macrophages as cancer therapy ［J］. Pharmaceutics ， 2021 ， 13 （ 10 ）： 1670 - 1720 .

QUAN H ， YIN M ， KIM J ， et al . Resveratrol suppresses the reprogramming of macrophages into an endotoxin-tolerant state through the activation of AMP-activated protein kinase ［J］. Eur J Pharmacol ， 2021 ， 899 （ 173993 ）： 1 - 8 .

DARWISH M A ， ABO-YOUSSEF A M ， MESSIHA B A S ， et al . Resveratrol inhibits macrophage infiltration of pancreatic islets in streptozotocin-induced type 1 diabetic mice via attenuation of the CXCL16/NF- κ Β p65 signaling pathway ［J］. Life Sci ， 2021 ， 272 （ 119250 ）： 1 - 9 .

SUN Q ， HE M ， ZHANG M ， et al . Traditional Chinese medicine and colorectal cancer： Implications for drug discovery ［J］. Front Pharmacol ， 2021 ， 12 （ 685002 ）： 1 - 23 .

周国威，夏天卫，文志，等 . 熟地黄治疗痹证的中医认识及药理学研究进展［J］. 中医药导报， 2019 ， 25 （ 20 ）： 125 - 128 .

黄晓伟，安红梅，胡兵 . 现代解毒抗癌中药治疗大肠癌研究进展［J］. 环球中医药， 2018 ， 11 （ 11 ）： 1838 - 1842

YANG M D ， ZHOU W J ， CHEN X L ， et al . Therapeutic effect and mechanism of Bushen-Jianpi-Jiedu decoction combined with chemotherapeutic drugs on postoperative colorectal cancer ［J］. Front Pharmacol ， 2021 ， 12 （ 524663 ）： 1 - 12 .

LIU N ， WU C ， JIA R ， et al . Traditional Chinese medicine combined with chemotherapy and cetuximab or bevacizumab for metastatic colorectal cancer： A randomized，double-blind，placebo-controlled clinical trial ［J］. Front Pharmacol ， 2020 ， 11 （ 478 ）： 1 - 10 .

TACCONI C ， UNGARO F ， CORREALE C ， et al . Activation of the VEGFC/VEGFR3 pathway induces tumor immune escape in colorectal cancer ［J］. Cancer Res ， 2019 ， 79 （ 16 ）： 4196 - 4210 .

LAN J ， SUN L ， XU F ， et al . M2 macrophage-derived exosomes promote cell migration and invasion in colon cancer ［J］. Cancer Res ， 2019 ， 79 （ 1 ）： 146 - 158 .

WANG D ， WANG X ， SI M ， et al . Exosome-encapsulated miRNAs contribute to CXCL12/CXCR4-induced liver metastasis of colorectal cancer by enhancing M2 polarization of macrophages ［J］. Cancer Lett ， 2020 ， 474 （ 1 ）： 36 - 52 .

李雷雷 . M2-TAMs通过IL-17激活肝癌细胞JAK2/STAT3通路抑制凋亡的机制研究［D］. 唐山：华北理工大学， 2018 .

周超 . HIF-1 α /2 α 介导塞来昔布在不同低氧条件下对肺腺癌A549细胞的抑制作用［D］. 上海：中国人民解放军海军军医大学， 2021 .

HOU P ， SHI P ， JIANG T ， et al . DKC1 enhances angiogenesis by promoting HIF-1 α transcription and facilitates metastasis in colorectal cancer ［J］. Br J Cancer ， 2020 ， 122 （ 5 ）： 668 - 679 .

浏览量

下载量

CSCD

文章被引用时，请邮件提醒。

提交

工具集

关联资源

基于代谢重编程探讨中药干预恶性肿瘤转移的研究进展

中药小分子靶向肿瘤相关巨噬细胞在消化道肿瘤的研究进展

四君子汤及其主要有效成分抗结直肠癌机制研究进展

中医药调控肿瘤微环境治疗脑胶质瘤的研究进展

基于肿瘤微环境调节抗肿瘤转移的药理学研究进展