甘草减轻雷公藤多苷片所致肝损伤的作用机制

赵明洪; 卢天明; 刘莉; 王启新; 杨通; 林娜; 邱崇; 钟田雨; 郭秋岩; 王继刚

doi:10.13422/j.cnki.syfjx.20222039

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甘草减轻雷公藤多苷片所致肝损伤的作用机制

雷公藤及其配伍的临床与基础研究专题 | 更新时间：2023-02-07

- 甘草减轻雷公藤多苷片所致肝损伤的作用机制
- Mechanism of Glycyrrhizae Radix et Rhizoma Alleviating Tripterygium wilfordii Polyglycoside Tablets-induced Liver Injury
- 中国实验方剂学杂志 2023年29卷第5期页码：24-31
- 作者机构：
  
  1.赣南医学院，赣州 341000
  2.中国中医科学院青蒿素研究中心，中药研究所，北京 100700
  3.广西医科大学公共卫生学院，南宁 530021
- 作者简介：
  
  赵明洪，在读硕士，从事疾病的分子诊断及药物作用机制研究，E-mail：minghong21@163.com
  钟田雨，博士，从事临床疾病的分子诊断，E-mail：zhongtianyu@gmail.com
  郭秋岩，博士，从事抗炎免疫中药药理研究，E-mail：qyguo@icmm.ac.cn；
- 基金信息：
  
  国家自然科学基金青年基金项目(82104480);中央级公益性科研院所基本科研业务费专项(ZZ14-YQ-060);青年人才托举工程项目(2021-QNRC2-B29);北京市自然科学基金青年基金项目(7214287)
- DOI：10.13422/j.cnki.syfjx.20222039
  中图分类号： R2-0;R33;R289;S859.82
- 收稿日期：2022-02-26，
  
  网络出版日期：2022-08-12，
  
  纸质出版日期：2023-03-05
- 稿件说明：
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赵明洪,卢天明,刘莉等.甘草减轻雷公藤多苷片所致肝损伤的作用机制[J].中国实验方剂学杂志,2023,29(05):24-31.

ZHAO Minghong,LU Tianming,LIU Li,et al.Mechanism of Glycyrrhizae Radix et Rhizoma Alleviating Tripterygium wilfordii Polyglycoside Tablets-induced Liver Injury[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2023,29(05):24-31.
赵明洪,卢天明,刘莉等.甘草减轻雷公藤多苷片所致肝损伤的作用机制[J].中国实验方剂学杂志,2023,29(05):24-31. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20222039.

ZHAO Minghong,LU Tianming,LIU Li,et al.Mechanism of Glycyrrhizae Radix et Rhizoma Alleviating Tripterygium wilfordii Polyglycoside Tablets-induced Liver Injury[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2023,29(05):24-31. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20222039.

摘要

目的

探究肝脏药物代谢关键酶细胞色素P4502D6（CYP2D6）、细胞色素P4503A4（CYP3A4）在甘草水提物对急性肝损伤发挥保护作用的分子机制。

方法

将健康雄性昆明种小鼠分为正常组、模型组、甘草水提物低、中、高剂量组（5、10、15 g·kg

-1

·d

-1

）及阳性药甘草酸二铵组（75 mg·kg

-1

·d

-1

），每组10只。以预防给药1周后采用雷公藤多苷片270 mg·kg

-1

单次灌胃诱导急性肝损伤模型，作用18 h后采集样本。采用苏木素-伊红（HE）染色观察肝脏病理变化；生化法检测血清中肝功能指标丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、

-谷氨酰转肽酶（

-GT）、碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素（TBIL）的含量及肝细胞氧化应激指标丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）的水平；实时荧光定量聚合酶链式反应（Real-time PCR）和蛋白免疫印迹法（Western blot）分别检测肝脏药物代谢关键酶CYP2D6、CYP3A4的mRNA及蛋白表达水平。

结果

与正常组比较，模型组小鼠肝细胞出现显著水肿及炎性细胞浸润（

0.01），AST、ALT、

-GT、ALP、TBIL明显增高（

0.05），MDA升高、SOD降低（

0.01），CYP2D6和CYP3A4的mRNA及蛋白表达量明显降低（

0.05）；正常组小鼠肝组织结构完整未见明显异常，与模型组比较，甘草水提物低、中、高剂量组和甘草酸二铵组可显著减轻肝细胞水肿程度及炎性细胞浸润程度（

0.01），AST、ALT、

-GT、ALP、TBIL的含量不同程度降低，MDA降低（

0.01），SOD升高（

0.01），CYP2D6和CYP3A4的mRNA及蛋白的表达量不同程度升高。

结论

甘草水提物对雷公藤多苷片所致急性肝损伤的保护作用，可能与降低血清中AST、ALT、

-GT、ALP、TBIL的水平；抑制肝细胞中MDA升高，增加SOD酶活力；提高肝脏药物代谢关键酶CYP2D6和CYP3A4的活性进而加速毒性物质代谢有关。

Abstract

Objective

To investigate the protective effect of cytochrome P4502D6 （CYP2D6） and cytochrome P4503A4 （CYP3A4）， key enzymes of drug metabolism in liver， on acute liver injury in water extract of Glycyrrhizae Radix et Rhizoma （WEOGRR）.

Method

Healthy male Kunming mice were divided into normal group， model group， WEOGRR low-， medium- and high-dose groups （5， 10， 15 g·kg

-1

·d

-1

） and positive drug group （diammonium glycyrrhizinate， 75 mg·kg

-1

·d

-1

）， with 10 in each group. One week after preventive administration， acute liver injury model was induced by single intragastric administration of 270 mg·kg

-1

Tripterygium Glycosides tablets， and samples were collected after 18 h. The pathological changes of liver were observed by hematoxylin-eosin （HE） staining. Serum liver function indexes including alanine aminotransferase （ALT）， aspartate aminotransferase （AST），

-glutamyl transpeptadase （

-GT）， alkaline phosphatase （ALP）， and total bilirubin （TBIL） as well as the levels of oxidative stress indexes including malondialdehyde （MDA） and superoxide dismutase （SOD） in hepatocytes were determined by biochemical method. Real-time polymerase chain reaction （Real-time PCR） and Western blot were performed to detect the mRNA and protein expression levels of CYP2D6 and CYP3A4， respectively.

Result

Compared with normal group， model group had significant hepatocyte swelling and inflammatory cell infiltration （

0.01）， increased AST， ALT，

-GT， ALP and TBIL （

0.05）， elevated MDA and decreased SOD （

0.01） as well as down-regulated mRNA and protein expression levels of CYP2D6 and CYP3A4 （

0.05）. Compared with the model group， the normal group had intact liver structure without obvious abnormality， and the WEOGRR groups and positive drug group presented alleviated hepatocyte swelling and inflammatory cell infiltration （

0.01）， reduced AST， ALT，

-GT， ALP and TBIL （

0.01）， lowered MDA and increased SOD （

0.01） as well as up-regulated expression levels of CYP2D6 and CYP3A4 （

0.01）.

Conclusion

The protective effect of WEOGRR on acute liver injury induced by Tripterygium glycosides tablets may be related to reducing the contents of AST， ALT，

-GT， ALP and TBIL in serum， inhibiting MDA and increasing the activity of SOD in liver cells， and enhancing the activities of CYP2D6 and CYP3A4， thus accelerating the metabolism of toxic substances.

关键词

Keywords

references

董颖，陈鑫沛，杨浩铎，等 . 葡萄籽油对急性肝损伤的保护作用［J］. 食品工业科技， 2021 ， doi： 10.13386/j.issn1002-0306 http://dx.doi.org/10.13386/j.issn1002-0306 .

池肇春 . 药物性肝损伤研究现状与进展［J］. 世界华人消化杂志， 2021 ， 29 （ 16 ）： 915 - 925 .

朱欣欣，万朝敏 . 儿童药物性肝损害［J］. 临床肝胆病杂志， 2012 ， 28 （ 12 ）： 896 - 898 .

张俊立，扈晓宇 . 天然药物相关肝损伤毒理学研究进展［J］. 亚太传统医药， 2020 ， 16 （ 6 ）： 167 - 174 .

李晓芸，唐洁婷 . 药物性肝损伤的流行病学［J］. 临床肝胆病杂志， 2021 ， 37 （ 11 ）： 2510 - 2514 .

LEE W M . Acetaminophen （APAP） hepatotoxicity-Isn't it time for APAP to go away？［J］. J Hepatol ， 2017 ， 67 （ 6 ）： 1324 - 1331 .

BHATT S ， SHARMA A ， DOGRA A ， et al . Glabridin attenuates paracetamol-induced liver injury in mice via CYP2E1-mediated inhibition of oxidative stress ［J］. Drug Chem Toxicol ， 2022 ， 45 （ 5 ）： 2352 - 2360 .

寇晓彤，李琦，陈畅 . 药物诱导的肝损伤研究现状［J］. 中国临床药理学杂志， 2021 ， 37 （ 21 ）： 2981 - 2984 .

LI X X ， DU F Y ， LIU H X ， et al . Investigation of the active components in Tripterygium wilfordii leading to its acute hepatotoxicty and nephrotoxicity ［J］. J Ethnopharmacol ， 2015 ， 162 ： 238 - 243 .

农程，王欣之，江振洲，等 . 雷公藤对免疫系统作用及机制研究进展［J］. 中国中药杂志， 2019 ， 44 （ 16 ）： 3374 - 3383 .

LI Q ， HUANG Y ， LIU P ， et al . Effect of Tripterygium wilfordii polyglycoside tablets on serum inflammatory factors and T cells in patients with chronic nephritis ［J］. Am J Transl Res ， 2021 ， 13 （ 7 ）： 8385 - 8390 .

付晓春，沈小莉，蒋平 . 雷公藤多苷药理作用及肝毒性机制研究［J］. 医学信息， 2020 ， 33 （ 5 ）： 37 - 39 .

姜淼，张海波，丁樱 . 雷公藤多苷药理作用及临床应用研究进展［J］. 中华中医药学刊， 2021 ， 39 （ 3 ）： 59 - 63 .

何康婧，高增平，尹丽梅，等 . 雷公藤多苷的药理毒理作用研究进展［J］. 中国实验方剂学杂志， 2020 ， 26 （ 1 ）： 196 - 204 .

任献青，丁樱 . 雷公藤多苷肝损伤副作用的临床观察及对策［J］. 时珍国医国药， 2007 ， 18 （ 5 ）： 1207 - 1208 .

樊媛芳，徐颖，苏晓慧，等 . 雷公藤多苷片对Ⅱ型胶原诱导性关节炎雌性大鼠生殖毒性的影响［J］. 中国中药杂志， 2019 ， 44 （ 16 ）： 3486 - 3493 .

田雅格，苏晓慧，刘立玲，等 . 近20年来雷公藤肝毒性研究概述［J］. 中国中药杂志， 2019 ， 44 （ 16 ）： 3399 - 3405 .

罗岚，江振洲，张陆勇 . 雷公藤多苷肝毒性发生机制及减毒相关研究进展［J］. 药物评价研究， 2017 ， 40 （ 10 ）： 1504 - 1509 .

吴利兰 . 新生儿高胆红素血症68例临床病因分析［J］. 湖南中医药大学学报， 2012 ， 32 （ 2 ）： 21 - 22，24 .

WANG J ， MIAO M ， ZHANG Y ， et al . Quercetin ameliorates liver injury induced with Tripterygium glycosides by reducing oxidative stress and inflammation ［J］. Can J Physiol Pharmacol ， 2015 ， 93 （ 6 ）： 427 - 433 .

涂文玲，黄妙安，洪银洁，等 . 基于Hedgehog信号通路探讨柴芍六君汤对肝郁脾虚型CAG大鼠的影响［J］. 中国实验方剂学杂志， 2022 ， 28 （ 4 ）： 1 - 8 .

HUO H Z ， WANG B ， LIANG Y K ， et al . Hepatoprotective and antioxidant effects of licorice extract against CCl₄-induced oxidative damage in rats ［J］. Int J Mol Sci ， 2011 ， 12 （ 10 ）： 6529 - 6543 .

LIN G ， NNANE I P ， CHENG T Y . The effects of pretreatment with glycyrrhizin and glycyrrhetinic acid on the retrorsine-induced hepatotoxicity in rats ［J］. Toxicon ， 1999 ， 37 （ 9 ）： 1259 - 1270 .

CHAUHAN P ， SHARMA H ， KUMAR U ， et al . Protective effects of Glycyrrhiza glabra supplementation against methotrexate-induced hepato-renal damage in rats：An experimental approach ［J］. J Ethnopharmacol ， 2020 ， 263 ： 113209 .

马致洁，章从恩，唐进法，等 . 雷公藤配伍甘草降低肝毒性的代谢通路探讨［J］. 药学学报， 2017 ， 52 （ 7 ）： 1077 - 1084 .

张依，王晓月，丁子禾，等 . 中药配伍雷公藤制剂治疗类风湿关节炎的安全性系统评价及其增效减毒网络调控机制［J］. 中国实验方剂学杂志， 2023 ， 29 （ 5 ）： 1 - 8 .

杨一博，徐颖，王璐，等 . 基于Notch信号通路探索菟丝子总黄酮配伍雷公藤多苷对生理小鼠卵巢生殖干细胞的作用及机制［J］. 中国实验方剂学杂志， 2023 ， 29 （ 5 ）： 9 - 15 .

王晓月，张依，陈文佳，等 . 从临床多组学整合调控网络探究雷公藤多苷片治疗类风湿关节炎的“效-毒”关联机制［J］. 中国实验方剂学杂志， 2023 ， 29 （ 5 ）： 49 - 57 .

段凤阳，宋纯东，宋丹，等 . 雷公藤多苷对糖尿病肾病大鼠肾组织NFAT2/COX-2表达的影响［J］. 中国实验方剂学杂志， 2023 ， 29 （ 5 ）： 16 - 23 .

杨超，胡智星，明瑞蕊，等 . 雷公藤多苷片联用甲氨蝶呤和/或来氟米特对类风湿关节炎自身抗体影响的Meta分析［J］. 中国实验方剂学杂志， 2023 ， 29 （ 5 ）： 39 - 48 .

朱子衡，万磊，刘健，等 . 基于Apriori关联规则和随机行走模型研究复方雷公藤制剂（新风胶囊）改善类风湿关节炎脾虚湿盛证免疫炎症的临床疗效［J］. 中国实验方剂学杂志， 2023 ， 29 （ 5 ）： 32 - 38 .

郭雷，李慧，王振华，等 . 甘草提取物、石见穿提取物、紫参汤对四氯化碳致小鼠急性肝损伤的保护作用的比较［J］. 石河子大学学报：自然科学版， 2010 ， 28 （ 6 ）： 727 - 730 .

SHI Q ， WANG Q ， CHEN J ， et al . Transcriptome and lipid metabolomics-based discovery：Glycyrrhizic acid alleviates tripterygium glycoside tablet-induced acute liver injury by regulating the activities of CYP and the metabolism of phosphoglycerides ［J］. Front Pharmacol ， 2021 ， 12 ： 822154 .

WANG F ， XUE Y ， YANG J ， et al . Hepatoprotective effect of apple polyphenols against concanavalin A-induced immunological liver injury in mice ［J］. Chem Biol Interact ， 2016 ， 258 ： 159 - 165 .

LIU C ， FAN H ， LI Y ， et al . Research advances on hepatotoxicity of herbal medicines in China ［J］. Biomed Res Int ， 2016 ， doi： 10.1155/2016/7150391 http://dx.doi.org/10.1155/2016/7150391 .

付晓春，沈小莉，蒋平 . 雷公藤多苷肝脏毒性研究进展［J］. 现代中西医结合杂志， 2019 ， 28 （ 36 ）： 4102 - 4104 .

杨冬梅，刘俊 . 雷公藤多苷临床应用及不良反应的研究进展［J］. 中国医院药学杂志， 2018 ， 38 （ 20 ）： 2185 - 2190 .

李金洋，李军，王君明，等 . 雷公藤多苷致肝毒及其减毒的研究进展［J］. 中国老年学杂志， 2016 ， 36 （ 17 ）： 4359 - 4361 .

刘春芳，张晶璇，李逸群，等 . 6个不同厂家雷公藤多苷片致小鼠急性肝损伤的比较研究及机制探索［J］. 中国中药杂志， 2019 ， 44 （ 16 ）： 3494 - 3501 .

韦敏，李波，王跃峰，等 . 龙胆苦苷通过抑制TLR4/MyD88/NF- κ B信号通路减轻小鼠急性肝损伤的作用［J］. 中国实验方剂学杂志， 2021 ， 27 （ 22 ）： 76 - 83 .

赵秀楠，高瑜 . 病毒性肝炎检测AST与ALT比值的临床意义［J］. 临床检验杂志：电子版， 2017 ， 6 （ 3 ）： 585 - 586 .

何鸿雁，李华，杨艳，等 . 青果葛根配伍液对醉酒大鼠肝脏损伤的保护作用研究［J］. 医学理论与实践， 2015 ， 28 （ 12 ）： 1541 - 1543 .

GIANNINI E G ， TESTA R ， SAVARINO V . Liver enzyme alteration：A guide for clinicians ［J］. CMAJ ， 2005 ， 172 （ 3 ）： 367 - 379 .

舒远辉，马润，谢娜，等 . 大麻二酚通过激活PPAR- γ 减轻四氯化碳所致小鼠急性肝损伤［J］. 天津医药， 2021 ， 49 （ 7 ）： 694 - 698 .

晏之谦，张妮，肖芳，等 . 雷公藤配伍白芍调控氧化应激水平的肝脏减毒效应研究［J］. 时珍国医国药， 2021 ， 32 （ 5 ）： 1042 - 1046 .

周文静，柴智，王永辉，等 . 归脾汤对雷公藤醇提物致肝损伤大鼠肝微粒体CYP3A4酶活性的影响［J］. 中国实验方剂学杂志， 2015 ， 21 （ 6 ）： 113 - 116 .

杨新华，夏宏光，金涌 . 雷公藤甲素通过抑制细胞色素P4503A4酶增强肝损伤研究［J］. 安徽医科大学学报， 2020 ， 55 （ 4 ）： 496 - 502 .

王呈谕，李登科，全正扬，等 . 基于细胞色素氧化酶CYP2D6的何首乌肝细胞毒性及相关成分研究［J］. 中国药物警戒， 2021 ， 18 （ 3 ）： 220 - 227，239 .

夏军，樊宝才，谢文明，等 . 雷公藤多苷片对大鼠药物代谢酶CYP2E1和CYP3A4活性的影响［J］. 中国药师， 2012 ， 15 （ 11 ）： 1529 - 1532 .

李媛媛，王一旭，王浩，等 . 逍遥散防治雷公藤多苷致肝损伤的作用机制［J］. 中国实验方剂学杂志， 2020 ， 26 （ 23 ）： 76 - 82 .

申保生，高海丽，宋新文 . 复方甘草酸苷对慢性乙型肝炎患者血清肿瘤坏死因子- α 、白细胞介素-6的影响［J］. 中国药房， 2006 ， 17 （ 21 ）： 1646 - 1647 .

李晗，张广平，杨依霏，等 . 基于药物代谢酶CYP3A4的乌头碱配伍人参皂苷、甘草苷的减毒机制研究［J］. 药物评价研究， 2020 ， 43 （ 2 ）： 199 - 205 .

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