基于肠道菌群和代谢组学研究黄连素和黄芩苷配比对湿热内蕴型2型糖尿病粪菌移植小鼠的影响

陈梦婕; 刘艺敏; 周云; 余柯铭; 夏敏; 刘红宁; 吉燕华; 曾治君

doi:10.13422/j.cnki.syfjx.20240913

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基于肠道菌群和代谢组学研究黄连素和黄芩苷配比对湿热内蕴型2型糖尿病粪菌移植小鼠的影响

药理 | 更新时间：2025-01-24

- 基于肠道菌群和代谢组学研究黄连素和黄芩苷配比对湿热内蕴型2型糖尿病粪菌移植小鼠的影响
  增强出版
- Effect of Berberine-Baicalin Combination on Fecal Microbiota Transplantation-induced Type 2 Diabetes Mellitus Due to Internal Accumulation of Dampness-heat in Mice from Perspectives of Gut Microbiota and Metabolomics
- 中国实验方剂学杂志 2025年31卷第5期页码：52-64
- 作者机构：
  
  江西中医药大学中医基础理论分化发展研究中心，江西省中医病因生物学重点实验室，南昌 330004
- 作者简介：
  
  陈梦婕，硕士，从事中药药效学研究，Tel：0791-87142859，E-mail：2479485390@qq.com
  吉燕华，硕士，副教授，从事中药药效学研究，Tel：0791-87142859，E-mail1：553753722@qq.com；
  曾治君，博士，教授，从事中医病因学研究，Tel：0791-87142859，E-mail1：157185405@qq.com
- 基金信息：
  
  国家自然科学基金项目(81760787;82460801;82460857);江西省中医药中青年骨干人才项目(赣中医药科教字〔2021〕2号);江西省中医药管理局科技计划项目(2023Z002);江西中医药大学校级科技创新团队发展计划项目(CXTD22007);江西中医药大学校级创新专项(JZYC22S76)
- DOI：10.13422/j.cnki.syfjx.20240913
  中图分类号： R284.2;R285;R289
- 收稿：2024-04-25，
  
  录用：2024-11-10，
  
  网络首发：2024-06-21，
  
  纸质出版：2025-03-05
- 稿件说明：
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陈梦婕,刘艺敏,周云等.基于肠道菌群和代谢组学研究黄连素和黄芩苷配比对湿热内蕴型2型糖尿病粪菌移植小鼠的影响[J].中国实验方剂学杂志,2025,31(05):52-64.

CHEN Mengjie,LIU Yimin,ZHOU Yun,et al.Effect of Berberine-Baicalin Combination on Fecal Microbiota Transplantation-induced Type 2 Diabetes Mellitus Due to Internal Accumulation of Dampness-heat in Mice from Perspectives of Gut Microbiota and Metabolomics[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2025,31(05):52-64.
陈梦婕,刘艺敏,周云等.基于肠道菌群和代谢组学研究黄连素和黄芩苷配比对湿热内蕴型2型糖尿病粪菌移植小鼠的影响[J].中国实验方剂学杂志,2025,31(05):52-64. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20240913.

CHEN Mengjie,LIU Yimin,ZHOU Yun,et al.Effect of Berberine-Baicalin Combination on Fecal Microbiota Transplantation-induced Type 2 Diabetes Mellitus Due to Internal Accumulation of Dampness-heat in Mice from Perspectives of Gut Microbiota and Metabolomics[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2025,31(05):52-64. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20240913.

摘要

目的

从肠道菌群和代谢组学角度探讨黄连素（BBR）和黄芩苷（BAI）配比改善湿热内蕴型2型糖尿病（T2DM）的作用机制。

方法

用抗生素诱导小鼠为“伪无菌鼠”，然后将30只“伪无菌鼠”随机分为正常粪菌移植组（

=10）和湿热内蕴型T2DM粪菌移植组（

=20），分别灌胃健康人粪菌悬液和湿热内蕴型T2DM患者粪菌悬液，每只小鼠灌胃200 μL，隔日灌胃，共15次，以此重塑小鼠肠道微生物群。将造模后的T2DM小鼠随机分为模型组（

=8）和BBR-BAI给药组（

=11）。BBR给药剂量为200 mg·kg

-1

，根据前期对BBR和BAI配比研究结果，按照BBR-BAI 10∶1加入BAI溶液后进行灌胃，连续给药8周。通过检测空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、胰岛素（INS）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（CHOL）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平，评估BBR-BAI配比对T2DM小鼠糖脂代谢和肝功能的影响；应用苏木素-伊红（HE）染色观察小鼠结肠组织病理变化；蛋白免疫印迹法（Western blot）检测结肠组织紧密连接蛋白封密蛋白-1（Claudin-1）、闭锁小带蛋白-1（ZO-1）、闭合蛋白（Occludin）的表达；实时荧光定量聚合酶链式反应（Real-time PCR）检测结肠组织中肿瘤坏死因子-

（TNF-

）、白细胞介素（IL）-1

和IL-6的水平；16S rRNA测序和超高效液相色谱-四极杆-飞行时间串联质谱法（UPLC-Q-TOF-MS）分别检测小鼠粪便肠道菌群和差异代谢物。

结果

BBR-BAI干预明显降低T2DM小鼠FBG、HbA1c及INS水平（

0.05，

0.01），改善胰岛素抵抗（

0.01）；此外BBR-BAI明显增加紧密连接蛋白ZO-1、Occludin、Claudin-1含量（

0.05，

0.01），明显降低结肠炎症因子TNF-

、IL-1

和IL-6表达水平（

0.05，

0.01）；16S rRNA测序结果发现BBR-BAI可明显升高

Ligilactobacillus

、

Phascolarctobacterium

、

Akkermansia

等菌属的相对丰度（

0.05），明显降低

Alistipes

、

Odoribacter、Colidextribacter

等菌属的相对丰度（

0.05）；UPLC-Q-TOF-MS分析共鉴定出28个差异代谢物，涉及的代谢通路主要为花生四烯酸代谢、

-亚麻酸代谢等。

结论

BBR-BAI可通过调整肠道菌群多种菌属相对丰度和粪便代谢产物的表达进而发挥对湿热内蕴型T2DM的改善作用。

Abstract

Objective

To investigate the mechanisms by which the combination of berberine （BBR） and baicalin （BAI） ameliorates type 2 diabetes mellitus （T2DM） due to internal accumulation of dampness-heat from the perspectives of gut microbiota and metabolomics.

Methods

Antibiotics were used to induce pseudo-sterile mice. Thirty pseudo-sterile mice were randomized into a normal fecal microbiota transplantation group （

=10） and a T2DM （syndrome of internal accumulation of dampness-heat） fecal microbiota transplantation group （

=20）. The mice were then administrated with suspensions of fecal microbiota from healthy volunteers and a patient with T2DM due to internal accumulation of dampness-heat by gavage， respectively. Each mouse received 200 µL suspension every other day for a total of 15 times to reshape the gut microbiota. The T2DM model mice were then assigned into a model group （

=8） and a BBR-BAI group （

=11）. BBR was administrated at a dose of 200 mg·kg

-1

， and BAI was administrated in a ratio of BBR-BAI 10∶1 based on preliminary research findings. The administration lasted for 8 consecutive weeks. Fasting blood glucose （FBG）， glycated hemoglobin （HbA1c）， insulin （INS）， triglycerides （TG）， total cholesterol （CHOL）， low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C）， aspartate aminotransferase （AST）， and alanine aminotransferase （ALT） levels were measured to evaluate the effects of the BBR-BAI combination on glucose and lipid metabolism and liver function in T2DM mice. Hematoxylin-eosin staining was employed to observe pathological changes in the colon tissue. The expression of claudin-1， zonula occludens-1 （ZO-1）， and occludin in the colon tissue was determined by Western blot. Real-time quantitative polymerase chain reaction（Real-time PCR） was employed to

assess the levels of tumor necrosis factor-

（TNF-

）， interleukin-1

（IL-1

）， and interleukin-6 （IL-6） in the colon tissue. The fecal microbiota composition and differential metabolites were analyzed by 16S rRNA sequencing and ultra-high performance liquid chromatography-quadrupole-time of flight tandem mass spectrometry （UPLC-Q-TOF-MS）， respectively.

Results

The BBR-BAI combination lowered the FBG， HbA1c， and INS levels （

0.05，

0.01） and alleviated insulin resistance （

0.01） in T2DM mice. Additionally， BBR-BAI elevated the levels of ZO-1， occludin， and claudin-1 （

0.05，

0.01） and down-regulated the expression levels of TNF-

， IL-1

， and IL-6 in the colon （

0.05，

0.01）. The results of 16S rRNA sequencing showed that BBR-BAI increased the relative abundance of

Ligilactobacillus

，

Phascolarctobacterium

， and

Akkermansia

（

0.05）， while significantly decreasing the relative abundance of

Alistipes

，

Odoribacter

， and

Colidextribacter

（

0.05）. UPLC-Q-TOF-MS identified 28 differential metabolites， which were primarily involved in arachidonic acid metabolism and

-linolenic acid metabolism.

Conclusion

BBR-BAI can ameliorate T2DM due to internal accumulation of dampness-heat by modulating the relative abundance of various bacterial genera in the gut microbiota and the expression of fecal metabolites.

关键词

Keywords

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