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Screening of Antidepressant Active Components from Curcumae Rhizoma and Its Mechanism in Regulating Nrf2/GPX4/GSH Pathway
增强出版- Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae Vol. 31, Issue 6, Pages: 211-221(2025)
- 作者机构：
1.江西中医药大学，江西省中医药管理局抑郁症中医证候动物模型重点研究室， 江西省中医药管理局中药药效（防治精神障碍脑疾病）评价重点研究室，南昌 330004
2.南昌医学院，江西省卫生健康药效与安全性评价重点实验室，南昌 330006
3.江西古香今韵大健康产业有限公司，南昌 330029
- 作者简介：
- 基金信息：
DOI：10.13422/j.cnki.syfjx.20250267
CLC： R277;R749;R971Received：09 May 2024，
Accepted：03 August 2024，
Published Online：26 July 2024，
Published：20 March 2025
- 稿件说明：
移动端阅览
宋永贵,段德林,赖美茜子等.莪术抗抑郁有效成分筛选及其调控Nrf2/GPX4/GSH通路的作用机制[J].中国实验方剂学杂志,2025,31(06):211-221.
SONG Yonggui,DUAN Delin,LAI Meixizi,et al.Screening of Antidepressant Active Components from Curcumae Rhizoma and Its Mechanism in Regulating Nrf2/GPX4/GSH Pathway[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2025,31(06):211-221.
宋永贵,段德林,赖美茜子等.莪术抗抑郁有效成分筛选及其调控Nrf2/GPX4/GSH通路的作用机制[J].中国实验方剂学杂志,2025,31(06):211-221. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20250267.
SONG Yonggui,DUAN Delin,LAI Meixizi,et al.Screening of Antidepressant Active Components from Curcumae Rhizoma and Its Mechanism in Regulating Nrf2/GPX4/GSH Pathway[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2025,31(06):211-221. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20250267.
摘要
目的
2
对莪术抗抑郁有效成分进行筛选、评价，并从抗氧化角度探索其调控核因子E
2
相关因子2（Nrf2）/谷胱甘肽（GSH）过氧化物酶4（GPX4）/GSH通路的作用机制。
方法
2
采用1，1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）、2，2'-联氮-二（3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸）二铵盐（ABTS）自由基清除实验检测包括莪术醇、莪术酮、莪术二酮、莪术烯、莪术烯醇、莪术双环烯酮、去氢莪术二酮、异莪术烯醇、莪术呋喃二烯酮、莪术呋喃二烯、蓬莪术环氧酮在内的莪术11种特征成分的体外抗氧化活性。通过慢性不可预知应激（CUMS）建立果蝇抑郁模型，将W1118野生型黑腹雄性果蝇随机分为空白组、模型组、莪术醇组、莪
术酮组、莪术二酮组、莪术烯组、莪术烯醇组、莪术双环烯酮组、去氢莪术二酮组、异莪术烯醇组、莪术呋喃二烯酮组、莪术呋喃二烯组、蓬莪术环氧酮组和氟西汀组（10 μmol·L
-1
），其中，莪术11种特征成分给药组剂量均为0.1 g·L
-1
，空白组和模型组给予等体积的溶媒。采用糖水偏好实验、攀爬实验、强迫游泳实验，评价果蝇抑郁行为学指标，采用液相色谱-质谱法评价果蝇大脑中5-羟色胺（5-HT）和多巴胺（DA）的水平，并采用熵权法综合评价确定莪术抗抑郁有效成分。此外，将7周龄C57BL/6J小鼠随机分为空白组，模型组，莪术烯低、高剂量组（0.5、1 mg·kg
-1
）和氟西汀组（10 mg·kg
-1
），采用CUMS建立抑郁小鼠模型，结合行为学确认最佳活性成分莪术烯的抗抑郁效果。流式细胞术检测小鼠海马中活性氧（ROS）的含量；酶联免疫吸附测定法（ELISA）检测三磷酸腺苷（ATP）、超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、GSH含量的影响；透射电镜观察莪术烯对海马组织线粒体超微结构的影响；蛋白免疫印迹法（Western blot）测定莪术烯对Nrf2蛋白水平的影响，并采用Nrf2抑制剂ML385验证其抗抑郁作用与调控Nrf2的关系；实时荧光定量聚合酶链式反应（Real-time PCR）检测莪术烯对GPX mRNA表达水平的影响。
结果
2
体外抗氧化结果显示，具有六并五呋喃骨架的莪术烯和莪术酮清除自由基能力最为显著；熵权法综合评价结果显示，莪术烯是最具潜力的活性成分。与空白组比较，模型组小鼠糖水偏好系数和进入旷场中心次数显著下降（
P
<
0.01），强迫游泳和悬尾实验的不动时间显著增加（
P
<
0.01）；海马组织中ROS含量显著升高（
P
<
0.01），ATP含量显著下降（
P
<
0.01）；线粒体嵴紊乱，内膜空泡化，破坏严重；Nrf2蛋白表达水平明显下降（
P
<
0.05），抗氧化酶SOD、CAT和GSH含量明显下降（
P
<
0.05，
P
<
0.01），GPX家族中GPX1、GPX4、GPX7基因表达水平显著下降（
P
<
0.01）。与模型组比较，莪术烯高剂量组小鼠糖水偏好系数和进入旷场中心次数明显增加（
P
<
0.05），游泳和悬尾不动时间明显减少（
P
<
0.05，
P
<
0.01）；ROS含量显著下降（
P
<
0.01），ATP含量明显增加（
P
<
0.05）；线粒体损伤减轻；Nrf2蛋白表达水平明显增加（
P
<
0.05），Nrf2抑制剂ML385可逆转莪术烯对CUMS小鼠抑郁行为的改善作用；GSH含量显著增加（
P
<
0.01），SOD和CAT含量无显著性差异；GPX4基因表达水平明显增加（
P
<
0.05），而其他GPX家族基因差异均为统计学意义。
结论
2
莪术烯为莪术中具有抗抑郁活性的最佳成分，其可能通过调控Nrf2，及其下游GPX4/GSH通路，而非CAT或SOD途径，改善线粒体功能障碍，发挥抗抑郁作用。
Abstract
Objective
2
To screen and evaluate the antidepressant compounds of Curcumae Rhizoma， and explore its mechanism of regulating the nuclear factor erythroid 2-related factor 2（Nrf2）/glutathione（GSH） peroxidase 4（GPX4）/GSH pathway from an antioxidant perspective.
Methods
2
The antioxidant activities
in vitro
of 11 characteristic components from Curcumae Rhizoma， including curcumol， curgerenone， curdione， curzerene， curcumenol， curcumenone， dehydrocurdione， isocurcumenol， furanodienone， furanodiene and zederone， were detected using 1，1-diphenyl-2-picrylhydrazyl（DPPH） and 2，2'-azinobis-（3-ethylbenzothiazoline-6-sulphonic acid） diammonium salt（ABTS） radical scavenging assays. The depression in
Drosophila melanogaster
was induced by chronic unpredictable mild stress（CUMS）， and W1118 wild-type male
D. melanogaster
were randomly divided into blank group， model group， curcumol group， curgerenone group， curdione group， curzerene group， curcumenol group，curcumenone group， dehydrocurdione group， isocurcumenol group， furanodienone group， furanodiene group， zederone group and fluoxetine group（10 μmol·L
-1
）. The treatment groups received a dose of 0.1 g·L
-1
of 11 characteristic components from Curcumae Rhizoma， while the blank and model groups were administered equivalent volumes of solvent. The sucrose preference test， climbing test and forced swimming test were used to evaluate the behavioral indicators of depression in
D. melanogaster
. Liquid chromatography-mass spectrometry（LC-MS） was used to detect the levels of 5-hydroxytryptamine（5-HT） and dopamine（DA） in the brain of
D. melanogaster
， and the entropy weight method was used to comprehensively evaluate neurobehavioral and neurotransmitter indicators， resulting in the identification of the antidepressant active components of Curcumae Rhizoma. In addition， a mouse depression model was established by CUMS， and C57BL/6J mice were randomly divided into blank group， model group， low and high dose groups of curzerene（0.5， 1 mg·kg
-1
）， and fluoxetine group（10 mg·kg
-1
） to confirm the antidepressant effect of the optimal active ingredient by behavioral analysis. Flow cytometry was used to detect the content of reactive oxygen species（ROS） in the hippoc
ampus of mice from each group. Enzyme-linked immunosorbent assay was used to detect the contents of adenosine triphosphate（ATP）， superoxide dismutase（SOD）， catalase（CAT） and GSH. Transmission electron microscope（TEM） was used to observe the effect of curzerene on the ultrastructure of mitochondria in hippocampal tissue. Western blot was performed to determine the level of Nrf2 protein， and Nrf2 inhibitor（ML385） was used to verify the relationship between the antidepressant effect of curzerene and regulation of Nrf2. Real time fluorescence quantitative polymerase chain reaction（Real-time PCR） was employed to detect the effect of curzerene on the mRNA expression level of GPX.
Results
2
In vitro
antioxidant experiments showed that curzerene and curgerenone exhibited the most significant ability to scavenge free radicals， and comprehensive evaluation results of entropy weight method indicated that curzerene stood out as the most promising active component. Compared with the blank group， the model group exhibited a significant decrease in sucrose preference coefficient and the number of times entering the open field center（
P
<
0.01）， as well as a significant increase in immobility time in the forced swimming and tail suspension tests（
P
<
0.01）， and the ROS content in hippocampus significantly elevated（
P
<
0.01）， while the ATP content significantly reduced（
P
<
0.01）. In the hippocampal neurons of the model group， mitochondrial cristae were disordered， with vacuolation of the inner membrane and severe damage. Nrf2 protein expression level in the model group was significantly decreased（
P
<
0.05）， and the antioxidant enzymes SOD， CAT and GSH contents were also significantly reduced（
P
<
0.05，
P
<
0.01）， and the gene expression levels of GPX1， GPX4 and GPX7 were significantly decreased（
P
<
0.01）. Compared with the model group， the high-d
ose group of curzerene showed a significant increase in the sucrose preference coefficient and the number of times entering the open field center（
P
<
0.05）， as well as a significant decrease in immobility time in the forced swimming and tail suspension tests（
P
<
0.05，
P
<
0.01）. The ROS content in the hippocampus of the high-dose group of curzerene was significantly reduced（
P
<
0.01）， while the ATP content was significantly increased（
P
<
0.05）. The neuronal mitochondrial damage in the hippocampus of the high-dose group of curzerene was alleviated， and the expression level of Nrf2 protein was significantly increased（
P
<
0.05）. The Nrf2 inhibitor ML385 reversed the improvement of curzerene on depressive behaviors in CUMS mice. The GSH content in the hippocampal neurons of the high-dose group of curzerene was significantly increased（
P
<
0.01）， while there were no significant differences in SOD and CAT contents. The expression level of GPX4 gene in the hippocampal neurons of the high-dose group of curzerene was significantly increased（
P
<
0.05）， while there were no significant differences in other GPX genes.
Conclusion
2
Curzerene is the best component with antidepressant activity in Curcumae Rhizoma. It may improve mitochondrial dysfunction to exert its antidepressant effect by regulating Nrf2 and its downstream GPX4/GSH pathway rather than CAT or SOD pathways.
关键词
Keywords
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