Mechanism of Bushen Kaixuan Tongluo Prescription in Improving Diabetic Nephropathy Based on cAMP Signaling Pathway

XU Miao; ZHAO Baosheng; WANG You; CHANG Yuzhuo; LIU Zehao; QIN Lingling; WANG Haiyan; GAO Ming; LYU Cuiyan; LIU Tonghua

doi:10.13422/j.cnki.syfjx.20251938

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Mechanism of Bushen Kaixuan Tongluo Prescription in Improving Diabetic Nephropathy Based on cAMP Signaling Pathway

更新时间：2026-04-30

- Mechanism of Bushen Kaixuan Tongluo Prescription in Improving Diabetic Nephropathy Based on cAMP Signaling Pathway
- Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae Vol. 32, Issue 11, Pages: 87-96(2026)
- 作者机构：
  
  1.北京中医药大学，北京 100029
  2.首都医科大学附属北京中医医院，北京 100010
  3.日本武库川女子大学，日本 663-8558
- 作者简介：
- 基金信息：
- DOI：10.13422/j.cnki.syfjx.20251938
  CLC： R259;R285;R289
- Received：14 July 2025，
  
  Revised：2025-09-09，
  
  Accepted：10 September 2025，
  
  Online First：28 September 2025，
  
  Published：05 June 2026
- 稿件说明：
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徐淼,赵保胜,王友等.基于cAMP信号通路探讨补肾开玄通络方改善糖尿病肾病的作用机制[J].中国实验方剂学杂志,2026,32(11):87-96.

XU Miao,ZHAO Baosheng,WANG You,et al.Mechanism of Bushen Kaixuan Tongluo Prescription in Improving Diabetic Nephropathy Based on cAMP Signaling Pathway[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2026,32(11):87-96.
徐淼,赵保胜,王友等.基于cAMP信号通路探讨补肾开玄通络方改善糖尿病肾病的作用机制[J].中国实验方剂学杂志,2026,32(11):87-96. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20251938.

XU Miao,ZHAO Baosheng,WANG You,et al.Mechanism of Bushen Kaixuan Tongluo Prescription in Improving Diabetic Nephropathy Based on cAMP Signaling Pathway[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2026,32(11):87-96. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20251938.

摘要

目的

探究补肾开玄通络方调节环磷酸腺苷（cAMP）信号通路发挥糖尿病肾病（DKD）小鼠肾脏保护作用的分子机制。

方法

30只SPF级雄性db/db小鼠适应性喂养3周，检测尾静脉随机血糖≥11.1 mmol·L

-1

，计算尿微量白蛋白/肌酐（ACR）≥30 mg·g

-1

者视为造模成功。将成模小鼠随机分为模型组，补肾开玄通络低、中、高剂量组（7、14、28 g·kg

-1

·d

-1

）及阳性药厄贝沙坦（20 mg·kg

-1

·d

-1

）组，每组6只；另取6只db/m小鼠作为空白组。各组分别予上述相应浓度的补肾开玄通络方、厄贝沙坦或等体积的纯水灌胃干预，持续12周。实验期间动态监测小鼠一般状况、体质量变化及肾功能指标。干预结束后，采用血糖仪检测小鼠空腹血糖（FBG），采用全自动生化仪检测小鼠血肌酐（SCr）、血尿素氮（BUN）、尿微量白蛋白（uALB）、ACR、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、瘦素（LEP）、糖化血清蛋白（GSP）、胰岛素（INS）水平。取肾组织行苏木素-伊红（HE）、过碘酸-雪夫（PAS）和马松（Masson）染色观察其组织病理变化。采用免疫组化法（IHC）检测小鼠蛋白激酶A（PKA）、cAMP反应原件结合蛋白（CREB）表达；蛋白免疫印迹法（Western blot）检测小鼠肾组织PKA、磷酸化（p）-PKA、CREB、p-CREB、B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）蛋白表达水平；实时荧光定量聚合酶链式反应（Real-time PCR）检测小鼠肾组织中PKA、CREB、Bcl-2 mRNA表达

水平。

结果

与空白组比较，模型组小鼠精神萎靡，活动下降，体质量显著增加（

0.01）；生化指标显示BUN、uALB、ACR、AST、ALT、TC、TG、FBG、LEP、GSP、INS显著上升（

0.01），SCr有上升趋势，差异无统计学意义；与模型组比较，补肾开玄通络方干预组小鼠的一般状况改善，体质量呈现下降趋势；生化指标显示BUN、uALB、ACR、TC、GSP、INS明显降低（

0.05），SCr、AST、ALT、TG、LEP有降低趋势，差异无统计学意义。肾组织病理学分析显示，模型组可见肾小球基底膜增厚、系膜基质扩张、肾小管间质胶原纤维沉积等DKD病变的典型特征，各治疗组均能减轻上述病理损伤。免疫组化结果显示，与空白组比较，模型组肾组织中p-PKA、p-CREB表达水平显著降低（

0.01）；与模型组比较，补肾开玄通络方中剂量组其表达水平显著增加（

0.01），p-CREB表达水平有增加趋势，差异无统计学意义。Western blot结果显示，与空白组比较，模型组p-PKA/PKA、p-CREB/CREB、Bcl-2表达水平明显降低（

0.05）；与模型组比较，补肾开玄通络方中剂量组其表达水平显著增加（

0.01）。Real-time PCR结果显示，与空白组比较，模型组PKA、CREB、Bcl-2的mRNA表达明显下调（

0.05）；与模型组比较，补肾开玄通络方中剂量组其表达明显上调（

0.05）。

结论

补肾开玄通络方能改善db/db小鼠肝肾功能，纠正脂代谢紊乱及糖代谢失衡，其肾脏保护作用与上调cAMP信号通路改善肾纤维化，减轻氧化应激水平，进而保护肾功能。

Abstract

Objective

To investigate the molecular mechanism by which the Bushen Kaixuan Tongluo prescription exerts a renal protective effect in mice with diabetic kidney disease （DKD） by regulating the cyclic adenosine monophosphate （cAMP） signaling pathway.

Methods

Thirty specific pathogen-free （SPF） male db/db mice were adaptively fed for three weeks. Mice with a random tail vein blood glucose level ≥ 11.1 mmol·L

-1

and urinary albumin-creatinine ratio （ACR） ≥ 30 mg·g

-1

were considered successfully modeled. The successfully modeled mice were randomly divided into five groups with six mice in each group： the model group， the low-， medium-， and high-dose Bushen Kaixuan Tongluo prescription groups （administered at doses of 7， 14， 28 g·kg

-1

·d

-1

respectively）， and the positive drug irbesartan group （administered at a dose of 20 mg·kg

-1

·d

-1

）. Additionally， six db/m mice were selected as the blank group. Mic

e in each group were given intragastric administration of the Bushen Kaixuan Tongluo prescription at the corresponding concentrations， irbesartan， or an equal volume of pure water， and the intervention lasted for 12 weeks. During the experiment， the general conditions， body weight changes， and renal function indicators of the mice were dynamically monitored. After the intervention， a blood glucose meter was used to measure the fasting blood glucose （FBG） of the mice. An automatic biochemical analyzer was employed to detect the levels of serum creatinine （SCr）， blood urea nitrogen （BUN）， urinary microalbumin （uALB）， ACR， aspartate aminotransferase （AST）， alanine aminotransferase （ALT）， total cholesterol （TC）， triglycerides （TG）， leptin （LEP）， glycosylated serum protein （GSP）， and insulin （INS） in the mice. Renal tissues were collected for hematoxylin-eosin （HE） staining， periodic acid-Schiff （PAS） staining， and Masson's trichrome staining to observe the histopathological changes. Immunohistochemistry （IHC） was used to detect the expressions of protein kinase A （PKA） and cAMP response element-binding protein （CREB） in the mice. Western blot analysis was performed to determine the expression levels of PKA， phosphorylated protein kinase A （p-PKA）， CREB， phosphorylated cAMP response element-binding protein （p-CREB）， and B-cell lymphoma-2 （Bcl-2） proteins in the renal tissues of the mice. Real-time quantitative polymerase chain reaction （Real-time PCR） was used to detect the mRNA expression levels of PKA， CREB， and Bcl-2 in the renal tissues of the mice.

Results

Compared with the blank group， the mice in the model group showed listlessness， decreased activity， and a significant increase in body weight （

0.01）. Biochemical indicators revealed that the levels of BUN， uALB， ACR， AST， ALT， TC， TG， FBG， LEP， GSP， and INS were significantly increased （

0.01）， while SCr showed an increasing trend with no statistically significant difference. Compared wit

h the model group， the mice in the Bushen Kaixuan Tongluo prescription intervention groups had improved general conditions and a decreasing trend in body weight. Biochemical indicators showed that the levels of BUN， uALB， ACR， TC， GSP， and INS were significantly decreased （

0.05）， while SCr， AST， ALT， TG， and LEP showed a decreasing trend with no statistically significant difference. Renal histopathological analysis showed that the model group exhibited typical DKD pathological features such as thickening of the glomerular basement membrane， expansion of the mesangial matrix， and deposition of collagen fibers in the renal tubulointerstitium， and all treatment groups could alleviate the above pathological damages. The IHC results showed that compared with the blank group， the expression levels of p-PKA and p-CREB in the renal tissues of the model group were significantly decreased （

0.01）. Compared with the model group， the expression level of p-PKA in the medium-dose Bushen Kaixuan Tongluo prescription group was significantly increased （

0.01）， while the expression level of p-CREB showed an increasing trend with no statistically significant difference. Western blot results showed that compared with the blank group， the expression levels of p-PKA/PKA， p-CREB/CREB， and Bcl-2 in the model group were significantly decreased （

0.05）. Compared with the model group， the expression levels of these proteins in the medium-dose Bushen Kaixuan Tongluo prescription group were significantly increased （

0.01）. Real-time PCR results showed that compared with the blank group， the mRNA expressions of PKA， CREB， and Bcl-2 in the model group were significantly down-regulated （

0.05）. Compared with the model group， the mRNA expressions of these genes in the medium-dose Bushen Kaixuan Tongluo prescription group were significantly up-regulated （

0.05）.

Conclusion

The Bushen Kaixuan Tongluo prescription can improve the liver and kidney functions of db/db mice， correct lipid metabolism disorders and glucose metabolism imbalance. Its renal protective effect is associated with up-regulating the cAMP signaling pathway to improve renal fibrosis and reduce the level of oxidative stress， thereby protecting renal function.

关键词

Keywords

references

YANG R ， CHEN R ， XU N ， et al . Therapeutic targeting of PRSS3 to alleviate kidney damage in DKD ［J］. Cell Biol Toxicol ， 2025 ， 41 （ 1 ）： 108 .

WANG Y ， GU S ， XIE Z ， et al . Trends and disparities in the burden of chronic kidney disease due to type 2 diabetes in china from 1990 to 2021：A population-based study ［J］. J Diabetes ， 2025 ， 17 （ 4 ）： e70084 .

徐淼，贾晓蕾，秦灵灵，等 . 基于PI3K/Akt信号通路探讨中医药干预糖尿病肾病的研究进展［J］. 中国实验方剂学杂志， 2025 ， 31 （ 11 ）： 90 - 97 .

XU M ， JIA X L ， QIN L L ， et al . Research progress on PI3K/Akt signaling pathway in prevention and treatment of diabetes nephropathy and intervention of traditional Chinese medicine ［J］. Chin J Exp Tradit Med Form ， 2025 ， 31 （ 11 ）： 90 - 97 .

张钦媛，陈彦旭，秦大凯，等 . 中药调控Nrf2信号通路干预糖尿病肾病研究进展［J］. 中国实验方剂学杂志， 2025 ， 31 （ 18 ）： 277 - 285 .

ZHANG Q Y ， CHEN Y X ， QIN D K ， et al . Intervention of traditional Chinese medicine in diabetic nephropathy by regulating Nrf2 signaling pathway：A review ［J］. Chin J Exp Tradit Med Form ， 2025 ， 31 （ 18 ）： 277 - 285 .

ZHANG Y ， YANG Y ， HU X ， et al . RAS protein activator-like 2 （RASAL2） initiates peritubular capillary rarefaction in hypoxic renal interstitial fibrosis ［J］. Transl Res ， 2024 ， 269 ： 14 - 30 .

WANG H ， SHI H ， SHENG G ， et al . The chemical-pharmacological continuum of Yucan formula：Integrated component-tissue exposure correlation informs diabetic kidney disease target network ［J］. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci ， 2025 ， doi： 10.1016/j.jchromb.2025.124715 http://dx.doi.org/10.1016/j.jchromb.2025.124715 .

王婷，黄莉吉，余江毅 . “治未病”指导下的糖尿病肾病防治策略［J］. 江西中医药， 2022 ， 53 （ 4 ）： 12 - 15 .

WANG T ， HUANG L J ， YU J Y . Prevention and treatment strategy of diabetic nephropathy under the guidance of "preventive treatment of disease" ［J］. Jiangxi J Tradit Chin Med ， 2022 ， 53 （ 4 ）： 12 - 15 .

周洛卿，王友，贾晓蕾，等 . 补肾开玄通络方联合西药治疗G3a期糖尿病肾病的疗效观察［J］. 北京中医药， 2024 ， 43 （ 5 ）： 551 - 554 .

ZHOU L Q ， WANG Y ， JIA X L ， et al . Clinical observation of Bushen Kaixuan Tongluo recipe combined with western medicine in the treatment of G3a stage diabetic nephropathy ［J］. Beijing J Tradit Chin Med ， 2024 ， 43 （ 5 ）： 551 - 554 .

贺晓丹，张紫媛，胡雅玲，等 . 黄芪甲苷通过调控环磷酸腺苷/蛋白激酶A信号通路抑制铁死亡减轻单侧输尿管梗阻大鼠肾纤维化［J］. 中国血液净化， 2025 ， 24 （ 6 ）： 479 - 484 .

HE X D ， ZHANG Z Y ， HU Y L ， et al . Astragaloside Ⅳ alleviates renal fibrosis in unilateral ureteral obstruction rats by inhibiting ferroptosis through the regulation of the cAMP/PKA signaling pathway ［J］. Chin J Blood Purif ， 2025 ， 24 （ 6 ）： 479 - 484 .

中华医学会糖尿病学分会 . 中国2型糖尿病防治指南（2017年版）［J］. 中国实用内科杂志， 2018 ， 38 （ 4 ）： 292 - 344 .

Chinese Diabetes Society . Guidelines for the prevention and control of type 2 diabetes in China（2017 Edition）［J］. Chin J Pract Int Med ， 2018 ， 38 （ 4 ）： 292 - 344 .

黄继汉，黄晓晖，陈志扬，等 . 药理试验中动物间和动物与人体间的等效剂量换算［J］. 中国临床药理学与治疗学， 2004 ， 9 （ 9 ）： 1069 - 1072 .

HUANG J H ， HUANG X H ， CHEN Z Y . et al.Equivalent dose conversion among animals and between animals and humans in pharmacological experiments ［J］. Chin J Clin Pharmacol Ther ， 2004 ， 9 （ 9 ）： 1069 - 1072 .

王和强，张太坤，符莹，等 . 中医药治疗糖尿病肾病新进展［J］. 中医药临床杂志， 2013 ， 25 （ 7 ）： 651 - 653 .

WANG H Q ， ZHANG TK ， FU Y ， et al . New progress in the treatment of diabetic nephropathy with traditional Chinese medicine ［J］. Clin J Tradit Chin Med ， 2013 ， 25 （ 7 ）： 651 - 653 .

张明昊，高一盈，赵盈盈，等 . 复方丹参片通过调控TGF-β1/Smad通路及基质金属蛋白酶水平对肾纤维化大鼠的作用机制研究［J］. 中药新药与临床药理， 2022 ， 33 （ 3 ）： 300 - 306 .

ZHANG M H ， GAO Y Y ， ZHAO Y Y ， et al . Pharmacodynamics and mechanistic study of compound Danshen tablet on renal fibrosis rats by regulating TGF- β 1 /Smad pathway and level of matrix metalloproteinase ［J］. Tradit Chin Drug R Clin Pharm ， 2022 ， 33 （ 3 ）： 300 - 306 .

何怡芊，谢骏，赵炳佳，等 . 水蛭素对糖尿病大鼠肾脏的保护作用及其分子机制［J］. 协和医学杂志， 2024 ， 15 （ 6 ）： 1372 - 1381 .

HE Y Q ， XIE J ， ZHAO B J ， et al . Protective effect and molecular mechanism of hirudin on kidney of diabetic rats ［J］ Med J Pek Union Med ， 2024 ， 15 （ 6 ）： 1372 - 1381 .

YU Y ， ZHU H ， SHEN M ， et al . Sulfate glycosaminoglycan from swim bladder exerts immunomodulatory potential on macrophages via toll-like receptor 4 mediated NF- κ B signaling pathways ［J］. Int J Biol Macromol ， 2024 ， 13 （ 1 ）： 115 - 123 .

章溥，梁建庆，杨霞，等 . 大黄糖络丸调控AGEs/RAGE/IKK/NF- κ B通路改善糖尿病肾病小鼠肾脏炎症损伤的机制［J］. 中国实验方剂学杂志， 2024 ， 30 （ 20 ）： 77 - 85 .

ZHANG P ， LIANG J Q ， YANG X ， et al . Mechanism of Dahuang Tangluo pill in improving renal inflammatory injury in diabetic kidkdey disease by regulating AGEs/RAGE/IKK/NF- κ B pathway ［J］. Chin J Exp Tradit Med Form ， 2024 ， 30 （ 20 ）： 77 - 85 .

丁国明，戢晴，韩颖敏 . 山茱萸提取物对慢性肾功能衰竭大鼠的肾保护作用及对oxidase/ROS/ERK信号通路的影响［J］. 新中医， 2020 ， 52 （ 18 ）： 14 - 18 .

DING G M ， JI Q ， HAN Y M . Extract of cornus officinalis has effect on renal protection and Oxidase/ROS/ERK signaling pathway in rats with chronic renal failure ［J］. J New Chin Med ， 2020 ， 52 （ 18 ）： 14 - 18 .

邵琰，牟微娜，俞莹莹 . 山茱萸提取物经COX-2/Nrf2信号通路对脓毒症模型大鼠肝损伤的改善作用［J］. 浙江中西医结合杂志， 2021 ， 31 （ 4 ）： 308 - 313 .

SHAO Y ， MU W N ， YU Y Y . Effect of Cornus officinalis extract on protection of liver injury in a rat sepsis model via regulation of COX-2/Nrf2 signaling ［J］. Zhejiang J Int Tradit Chin West Med ， 2021 ， 31 （ 4 ）： 308 - 313 .

魏元基，李峻昊，王利波，等 . 牛膝活性成分 β -蜕皮甾酮通过Akt信号干预地塞米松诱导的骨细胞凋亡［J］. 中国骨质疏松杂志， 2019 ， 25 （ 3 ）： 375 - 379 .

WEI Y J ， LI J H ， WANG L B ， et al . β -Ecdysone protects osteocytes from glucocorticoid-induced apoptosis via Akt signal pathway in vitro ［J］. Chin J Osteop ， 2019 ， 25 （ 3 ）： 375 - 379 .

徐林飞，刘晟，林勇峰，等 . 薯蓣皂苷元通过腺苷酸活化蛋白激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路增强前列腺癌细胞放疗敏感性的实验研究［J］. 中国性科学， 2022 ， 31 （ 12 ）： 34 - 39 .

XU L F ， LIU S ， LIN Y F ， et al . An experimental study of diosgenin enhancing the radiotherapy sensitivity of prostate cancer cells through AMPK/mTOR pathway ［J］. Chin J Human Sex ， 2022 ， 31 （ 12 ）： 34 - 39 .

ZHANG L ， LIU W ， LI S ， et al . Astragaloside Ⅳ alleviates renal fibrosis by inhibiting renal tubular epithelial cell pyroptosis induced by urotensin Ⅱ through regulating the cAMP/PKA signaling pathway ［J］. PLoS One ， 2024 ， 19 （ 5 ）： e0304365 .

OSTROM K F ， LAVIGNE J E ， BRUST T F ， et al . Physiological roles of mammalian transmembrane adenylyl cyclase isoforms ［J］. Physiol Rev ， 2022 ， 102 （ 2 ）： 815 - 857 .

ZHANG H ， KONG Q ， WANG J ， et al . Complex roles of cAMP-PKA-CREB signaling in cancer ［J］. Exp Hematol Oncol ， 2020 ， 9 （ 1 ）： 32 .

王文婷，郝阳晶，苏文娜，等 . 地黄饮子通过SIRT2调节突触可塑性改善学习记忆障碍小鼠认知功能的作用［J］. 中国实验方剂学杂志， 2025 ， 31 （ 6 ）： 9 - 17 .

WANG W T ， HAO Y J ， SU W N ， et al . Dihuang Yinzi improves cognitive function of mouse model of learning and memory impairments by regulating synaptic plasticity via SIRT2 ［J］. Chin J Exp Tradit Med Form ， 2025 ， 31 （ 6 ）： 9 - 17 .

WANG M ， ZHANG Q ， LOU S ， et al . Inhibition of MD2 by natural product-drived JM-9 attenuates renal inflammation and diabetic nephropathy in mice ［J］. Biomed Pharmacother ， 2023 ， 168 ： 115660 .

向芃，谢可炜，姜金星，等 . 蛋白激酶A部分通过环磷腺苷效应元件结合蛋白信号防止足细胞凋亡［J］. 上海交通大学学报：医学版， 2016 ， 36 （ 1 ）： 6 - 12 .

XIANG P ， XIE K W ， JIANG J X ， et al . Prevention of apoptosis of podocytes by protein kinase A via cAMP response element binding protein signaling pathway ［J］. J Shanghai Jiao Tong Uni：Med Sci ， 2016 ， 36 （ 1 ）： 6 - 12 .

章俊，邱敏姿，马亚琼，等 . 晚期蛋白氧化产物通过氧化应激诱导肾小管上皮细胞转分化［J］. 南方医科大学学报， 2014 ， 34 （ 5 ）： 659 - 663 .

ZHANG J ， QIU M Z ， MA Y Q ， et al . Advanced oxidation protein products induce epithelial- to- mesenchymal transition in cultured human proximal tubular epithelial cells via oxidative stress ［J］. J South Med Uni ， 2014 ， 34 （ 5 ）： 659 - 663 .

VRINGER E ， TAIT S W G . Mitochondria and cell death-associated inflammation ［J］. Cell Death Differ ， 2023 ， 30 （ 2 ）： 304 - 312 .

ROTH J ， EDELSTEIN R . Diabetes/Metabolism reviews becomes Diabetes/Metabolism research and reviews ［J］. Diabetes Metab Res Rev ， 1999 ， 15 （ 1 ）： 2 .

GNECCO-GONZÁLEZ S ， AMAYA-MONTOYA M ， HERRERA-PARRA L J ， et al . Strong negative association of non-HDL cholesterol goal achievement with incident CKD among adults with diabetes ［J］. J Endocr Soc ， 2023 ， 7 （ 3 ）： bvac193 .

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